171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
171207 17 18 ki. E reakcióban termékként R-konfigurációjű 7-(fenilszulfinil-acetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk 3,4-lakton formájában, 25. példa 12 ml vízmentes metilénklorid és 0,3 ml trietilamin elegyében 408 mg R-konfigurációjú 2-(2-tienil-szulfínil)-propionsavat oldunk, és az oldathoz két csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk. A reakcióelegyet keverés közben —10 C°-ra hűtjük, és 0,2 g pivaloilkloridot adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 órán át —10 C°-on keverjük, majd az elegyhez 656 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, 20 ml vízmentes metilénklorid és 400 mg bisz(trimetilszilil)-acetamid előzetesen szobahőmérsékleten 1 órán át kevert elegyét adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig —10 C°-on, 30 percig 0 C°-on, végül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 3%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. A kapott oldatot etilacetáttal háromszor mossuk, majd 2 n vizes sósavoldattal pH = 3,0 értékre savanyítjuk, és hideg helyen tároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, végül metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. R-konfigurációjú 7-(2-[2-tienil-szulfinil]-pröpionamido)-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot Sephadex LH—20 géllel (gyártja a Pharmacia Fine Chemicals AB, Svédország) töltött oszlopon kromatografáljuk. A terméket leoldjuk, az eluátumot frakciókba gyűjtjük, és a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A fentivel azonos, porszerű terméket kapunk. Összhozam: 440 mg. Elemzés áCl7 H 18 N 6 0 5 S 4 képlet alapján: számított: C: 39,67%, H: 3,52%, N: 16,33%, S: 24,92%; talált: C: 39,2 %, H: 3,9 %, N: 16,7 %, S: 23,9 %. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 26. példa 548 mg R-konfigurációjú 2-(2-tienilszulfinil)-oktánkarbonsavat a 25. példában leirt módon 657 m 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavval reagáltatunk. Termékként 234 mg R-konfigurációjú 7-(2-[2-tienilszulfinil]-oktánamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Elemzés a C2 2H 2g N 6 0 5 S 3 képlet alapján: számított: C: 45,19%, H: 4,83%, N: 14,37%, S: 21,93%; talált: C: 45,5 %, H: 4,9 %, N: 14,0 %, St:22,2 %. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 27. példa A 25. példában leírt módon járunk el, azonban R-konfigurációjú 2-(2-tienilszulfinil)-propionsav helyett 512 5 mg R-konfigurációjú 2-(2-piridilszulfinil)-heptánkarbonsavat használunk fel. Termékként 198 mg R-konfigurációjú 7-(2-[2-piridilszulfinil]-heptánamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. •'••' 10 Elemzés a C2 2H 2g N 7 OjS 3 képlet alapján: számított: C: 46,62%, H: 4,98%, N: 17,30%, S: 16,98%; talált: C: 47,1 %, H: 5,2 %, N: 16,9 %. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szer-15 kezetet. • 28. példa 20 7-Amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometü)-cef-3-em-4-karbonsavat a 25. példában leírt módon 576 mg R-konfigurációjú 2-(2-tienilszulfinil)-nonánkarbonsavval reagáltatunk. Termékként 418 mg R-konfigurációjú 7-(2-[2-tienilszulfinil]-nonánamido)-3-(2-mctil-l ,3,4-tia-25 diazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Elemzés a C24 H 30 N 4 O 5 S 5 képlet alapján: számított: C: 46,88%, H: 4,92%, N: 9,11%, S: 26,07%; talált: C: 46,5 %, H: 5,4 %, N: 8,9 •%, 30 S: 25,7 %. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 29. példa A 25. példában leírt módon járunk el, azonban R-konfigurációjú 2-(2-tienilszulfinil)-propionsav helyett 40 464 mg R-konfigurációjú 3-metil-2-(2-tienilszulfinil)-vajsavat használunk fel. Termékként 391 mg R-konfigurációjú 7-(3-metil-2-[2-tienilszulfinil]-butiramido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. .'•<•..• 45 Elemzés a Ci9 H 22 N 6 0 5 S 4 képlet alapján: számított: C: 42,05%, H: 4,09%', N: 15,49%, S: 23,63%; .:. talált: C: 41,7 %, H: 5,1 %, N: 14,9 %, S: 23,5 %. 50 A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 55 30. példa 7-Amino-3-(lH-l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsavat a 25. példában leírt módon 408 mg R-konfigurációjú 3-(2-tienilszulfinil)-propionsavval reagálta-60 tunk. Termékként 85 mg R-konfigurációjú 7-(3-[2-tienilszulfinil]-propionamido)-3-(lH-l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-énv4-karbonsavat kapunk. Elemzés a C17 H 17 N 5 0 5 S 4 képlet alapján: számított: C: 40,87%, H: 3,43%, N: 14,02%, 65 S: 25,67%; 9
