171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

171207 11 12 bonsav, (35) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(3-metoximetil-l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (36) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-etil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (37) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav, (38) 7-(2-tienilszulfinil-ácetamido)-3-(l-metoximeil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav,(39) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l,3,4-oxadiazol-2--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (40) 7-(2-tienilszulfinil-aceitamido)-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (41) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (42) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(5-etil-l,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (43) 7-(2--tienilszulfinil-acetamido)-3-(5-trifiuormetil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (44) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(5-n-butil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (45) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav, (46) 7-(2-tienilszulfmil-acetamido)-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (47) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(3-etil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (48) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-en-4--karbonsav, (49) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2--metil-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (50) 7--(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4-metil-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (51) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2,4-dimetil-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (52) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2--etil-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (53) 7--(2-tienilszulfinil-acetarmdo)-3-(2,4-dietil-tiazol-5-il-tiometil>cef-3-em-4-karbonsav, (54) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(oxazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (55) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2-metil-oxazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (56) 7-(2-tienilszulfiniI-acetamido)-3-(4-metil-oxazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (57) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2,4-dimetil-oxazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (58) 7-(2-tienilszulfiniI-acetamido)-3-(2-etil-oxazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (59) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2,4-dietil-oxazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és (60) 7-(2-tienilszulfmil-acetamido)-3-(2-pirazinil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. Ezeket a vegyületeket kívánt esetben a 4 példában ismertetett módon nátriumsóikká alakíthatjuk. Valamennyi felsorolt vegyület R-konfigurációjú szulfinilcsoportot tartalmaz, és baktériumokkal szemben kitűnő növekedésgátló hatást fejt ki. 6. példa 187 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított, R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmazó 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 1 ml vízben oldunk, és az oldathoz 780 mg kálium-tiocianátot és 0,05 ml piridint adunk. Az elegyet 6 órán át 65—70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük. A kapott oldatot 10 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet 13 g Amberlite XAD—2 ioncserélő gyantával töltött oszlopra öntjük fel. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 95%-os etanollal eluáljuk. Az eluátum be tömény ítésével 105 mg 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót különítünk el. A termék R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmaz, és kiváló mikrobaellenes hatással rendelkezik. 7. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat használunk fel. Termékként 7-(2-tienilszulfiniI-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amely R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmaz. A termék antimikrobás hatása lényegesen kedvezőbb az 1. példa szerint előállított „B" vegyületénél. 8. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 7-amino-3--azidometil-cef-3-em-4-karbonsavat használunk fel. Termékként R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmazó 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-azidometil-cef 3-em-4-karbonsavat kapunk. 9. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 7-amino-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsavat használunk fel. Termékként R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmazó 7-(2-tienilszulfinil-acetamído)-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 10. példa 0,52 g R-konfigurációjú 4-piridilszulfinil-ecetsavat 20 ml vízmentes acetonban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml trietilamint és 2 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk. Az oldatot keverés közben —20 C°-ra hűtjük, majd az oldatba keverés közben 0,36 ml pivaloilkloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 30 percig —20 C°-on keverjük, majd az elegyhez egyetlen részletben, erélyes keverés közben, —20 C°-on 0,81 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 0,5 ml trietilamin és 10 ml metanol elegyét adjuk. A reakcióelegyet 30 percig —20 C°-on, 1 órán át 0 C°-on, végül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot etilacetáttal és kloroformmal mossuk, majd pH = 2,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet kloroformmal és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist aktív szénnel derítjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,27 g R-konfigurációjú 7-(4-piridilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. A termék minimális gátló koncentráció-értékeit a 2. táblázatban foglaljuk össze. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6