171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

13 171207 14 2. táblázat Minimális Vizsgált baktérium gátló koncentráció, kg/ml Staphylococcus aureus ATCC 6538 P 0,4 Staphylococcus aureus MS 27 1,6 Escherichia coli NIHJ 0,8 Escherichia coli W 3630 12,5 Salmonella enteritidis gaertner 3,2 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 0,8 Shigella sonnei E 33 6,3 Proteus vulgaris OX 19 1,6 Proteus rettgeri ACR 100 11. példa 0,52 g R-konfigurációjú 4-piridilszulfinil-ecetsavat 13 ml vízmentes dimetilszulfoxid és 7 ml vízmentes aceton elegyében oldunk, és az oldathoz 0,5 ml trietilamint és 2 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk. Az oldatot keverés közben —5 C°-ra hűtjük, és keverés közben 0,36 ml pivaloilkloridot adunk hozzá. A beadagolás után az elegyet 20 percig —5 C°-on keverjük, majd egyetlen részletben, erélyes keverés közben, —5 C°-on 0,64 g 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav, 0,5 ml trietilamin és 10 ml metanol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig —5 C°-on, 1 órán át 0 C°-on, végül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot a 10. példában ismertetett módon kezeljük. 0,12 g, R-konfigurációjú 7-(4-piridilszulfinil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 12. példa 0,57 g 2-tienilszulfinil-ecetsavat (tiszta R-konfigurációjú izomer, a C) példa szerint kapott termék további tisztításával előállított anyag) 20 ml vízmentes acetonban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml trietilamint és 2 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk. Az elegyet keverés közben —20 C°-ra hűtjük, majd az elegybe keverés közben 0,36 ml pivaloilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig —20 C°-on keverjük, majd egyetlen részletben, erélyes keverés közben, —20 C°-on 0,81 g 7-amino-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 0,5 ml trietilamin és 10 ml metanol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig —20 C°-on, 1 órán át 0 C°-on, végül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. 0,31 g 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmaz. A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 13. példa A 10. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy reagensként R-konfigurációjú 3-tienilszulfinil-ecetsavat használunk fel. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. R-konfigurációjú 7-(3-tienilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk. 14. példa A 10 példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy reagensként R-konfigurációjú 5--metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-szulfinil-ecetsavat használunk fel. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. R-konfigurációjú 7-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-szulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 15. példa Ali. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy reagensként R-konfigurációjú 1-metil-lH-tetrazol-5-il-szulfinil-ecetsavat használunk fel. R-konfigurációjú 7-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-szulfinil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 16. példa 0,46 g R-konfigurációjú 7-(2-piridilszulfinil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat (a 10. példában leírt eljárással kapott termék) 1 ml vízben oldunk, és az oldathoz 1,97 g kálium-tiocianátot, 0,5 ml vizet és 0,11 ml piridint adunk. Az elegyet 6 órán át 65—70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, és 20 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldatot 40 g Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át. A gyantaoszlopot vízzel mossuk, majd 95%-os etanollal eluáljuk. Az eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk. 0,127 g R-konfigurációjú 7-(2-piridilszulfinil-acetamido)-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 17. példa A 10. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki. Termékként R-konfigurációjú 7-(2-piridilszulfinil-acetamido)-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsavat kapunk. 18. példa A 10. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 7-amino-3-hidroximetil-cef-3-em-4--karbonsavból (3,4-lakton-formájú vegyület) indulunk ki. Termékként R-konfigurációjú 7-(2-piridilszulfinil-acetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk 3,4-lakton formájában. 19. példa 0,34 g R-konfigurációjú fenilszulfinil-ecetsavat ([a]n = = + 183°, c = 1,00, etanolban) 8 ml vízmentes acetonban oldunk, és az oldathoz 0,28 ml trietilamint és 1 csepp 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7