171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
37 171207 38 gyéből átkristályosítjuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Termékként 85 mg R-konfigurációjú 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsót kapunk. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 109. példa 145 mg, a 4. példában leírt módon előállított 7-(2--tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert 1 ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldatot 5 percig 25 C°on keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. A kapott oldatot etilacetáttal mossuk, majd pH = = 2,0 értékre savanyítjuk, és a savas vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 100 mg N,N'-dibenzil-etiléndiamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Termékként 160 mg R-konfigurációjú N,N'-dibenzil-etiléndiamin-7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 110. példa 5 ml benzolban 154 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 83 mg diciklohexü-karbodiimidet oldunk, és az oldathoz 76 mg 2-tienilszulfinil-ecetsavat ([ag? = -I- 30,0°, c = 1,00%, etanolban) adunk. A folyékony reakcióelegyet 2 órán át 25 C°-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet 2 g szilikagélre visszük fel. Ezután az elegyet 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 1: 1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. Fehér, habszerű szilárd anyagként 145 mg 7-(2--tienilszulfinil-acetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Az így kapott észtert 1 ml trifluorecetsavban oldjuk, és az oldatot 5 percig 25 C°-on keverjük. Ezután az oldatot 70 ml éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk, majd pH = 2,0 értékre savanyítjuk, és a savas vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és 5 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 30%-os propanolos nátrium-2-etilhexanoát-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet éterrel hígítjuk. A kivált sót leszűrjük, metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Termékként 60 mg R-konfigurációjú 7-(2-tienilszulfinil-ace tamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk; op.: 138—154 C° (bomlás), [afe5 = = + 37,9° (c = 1,00%, dimetilszulfoxidban). A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. A fenti eljárással kapott vegyület baktériumnövekedést gátló hatása jelentős mértékben meghaladja az ellenkező optikai konfigurációjú ([a]" = —9,2°) 2-tienilszulfinil-ecetsav felhasználásával előállított, egyébként szerkezetileg azonos vegyületét. 111. példa 13,3 g 2-tienilszulfinil-ecetsav ([a]22 = +33°, c = = 1,00%, etanolban) 100 ml piridinnel készített oldatába jéghűtés közben 24,7 g p-nitro-fenil-trifluoracetát 50 ml piridinnel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, és a koncentrátumhoz 300 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet 2 X 300 ml kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist bepároljuk. 14,8 g 2-tienilszulfinil-ecetsav-p-nitro-fenilésztert kapunk. 14 g, a fenti módon kapott észtert 50 ml piridinben oldunk, és az oldatot 20 perc alatt, 8 C°-on 18,1 g 7-amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, 17,6 ml trietilamin és 70 ml piridin elegyébe csepegtetjük. A kapott elegyet 30 percig jéghűtés közben keverjük, majd a keverést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal mossuk, majd 4 n vizes sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 12,1 g R-konfigurációjú 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk; [ag5=' + 39° (c = l,00%, dimetilszulfoxidban). NMR-spektrum vonalai (DMSO-dg): 8 = 3,70 (dd, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,12 (dd, 2H), 5,70 (q, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 800 (d, 1H) és 9,30 (d, 1H) ppm. 5,0 g, a fentiek szerint előállított 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsavat és 1,5 g pivalinsav-klórmetilésztert dimetilformamidban oldunk, és az oldatba 1,8 g diciklohexilamin 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet körülbelül 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 1,03 g nátriumbromidot adunk. A kapott elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül szűrjük, és a szűrletet 700 ml etilacetátba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített, vizes nátriumklorid-oldattal, 3%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 1 n vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A kapott 1,7 g kristályos maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,8 g R-konfigurációjú 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazolil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilésztert kapunk; Rf = 0,6 (szilikagél-vékonyrétegen 5:3:2 arányú etilacetát: ecetsav: etanol eleggyel futtatva). NMR-spektrum vonalai (CDC13 ): 8 = 1,20 (s, 9H). 112. példa A 25. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a következő R-konfigurációjú karbonsavakból indulunk ki: (a) 2-furilszulfinil-ecetsav, (b) 2-tenilszulfinil-ecetsav, (c) 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-szulfinil-ecetsav, (d) l-metil-lH-tetrazol-5-il-szulfinil-ecetsav és (e) fenilszulfinil-ecetsav. A következő R-konfigurációjú termékeket kapjuk: (a) 7-(2-furilszulfinil-acetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol--5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (b)7-(2-tenilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol--5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
