171180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-szeko-szteroidok előállítására

171180 7 8 c) 9-Fluor-4,5-epoxi-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-5ßb) 4ß,5-Epoxi-9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-21--pregnán-3-,20-dion-16,17-acetonid -(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17-acetonid 1 g 21-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-fiuor-4,5-epoxi-llß,16a,17-trihidroxi-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17-acetonidot ecetsav és víz 1:1 keverékének 50 ml-ében oldva 6 órán át keverünk, az oldatot vízzel hígítjuk, a kiszűrt szilárd termék a céltermék. d) 9-Fluor-llß,16oc,17,21-tetrahidroxi-4,5-szekopregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonid 1,0 g 9-fluor-4,5-epoxi-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17-acetonidot diklórmetán és ecetsav 1: 1 keverékének 30 ml-ében oldunk, az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 500 mg p-toluol-szulfonil-hidrazid diklórmetán és ecetsav 1: 1 keverékének 30 ml-ével készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 0 C°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 10%-os nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva kapjuk a címvegyületet. 6. példa 9-Fluor-l 1 ß, 16a, 17,21-tetrahidroxi-4,5-szeko-pregnán-3,5,20-trion-16,17-acetonid 660 mg 9-fluor-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-4,5-szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonid (az 5. példa szerint előállítva) 8,3 ml 85%-os hangyasav és 8,3 ml 80%-os vizes metanol keverékével készített oldatát higany(II)-szulfát-oldathoz [50 mg higany(II)-oxidból, 0,08 ml kénsavból és 1,9 ml vízből készítve] adjuk. Az oldatot 30 percig 60 C°-on tartjuk, majd 0 C°-ra lehűtjük, éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 2%-os nátriumkarbonát-oldattal és 8%-os nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva kapjuk a címvegyületet. 7. példa 9-Fluor-11 ß,16ac, 17,21-tetrahidroxi-4,5-szeko-pregnán-5,20-dion-16,17-acetonid a) 9-Fluor-llß,16a,17-trihidroxi-21-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-pregn-4-én-3,20-dion-16,17-acetonid 16 g 9-fiuor-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid, 240 ml dioxán és 32 ml tetrahidropirán szuszpenzióját 500 mg p-toluol-szulfonsavval 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez 5% feleslegben nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és az elegyet vízzel hígítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az így kapott nyers terméket (olajat) diklórmetánban oldjuk, és 100 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást ugyanezzel az oldószerrel végezve. 17,8 g címvegyületet kapunk. Egy másik kis mintát aceton és hexán keverékéből kristályosítva a termék olvadáspontja 218—220 C°. 18,32 g 9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-21-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-pregn-4-én-3,20-dion-16,17-acetonid 1,8 liter metanollal készített oldatát 50 ml 30%-os hidrogénperoxiddal és 40 ml 4 n nátriumhidroxid-oldattal 4 napig keverjük. Az oldatot ezután vízzel hígítjuk és szűrjük, 11,8 g szilárd terméket kapunk. A szűrletet kloroformmal extrahálva még 3,0 g anyagot kapunk. A két terméket egyesítjük, hexán és diklórmetán 1: 1 keverékében feloldjuk, 100 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, és a fenti oldószerrel eluáljuk. 7,0 mg címvegyületet kapunk. c) 4ß,5-Epoxi-9-fluor-llß,16a,17,21 tetrahidroxi-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17-acetonid 7,0 g 4ß,5-epoxi-9-nuor-llß,16«,17-trihidroxi-21--(tetrahidropiran-2-iloxi)-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17--acetonid ecetsav és víz 1: 1 keverékének 500 ml-ével készített oldatát 5 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 5,9 g címvegyületet kapunk. d) 9-Fluor-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-4,5-szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonid 5,9 g 4ß,5-epoxi-9-fluor-llß,16«,17,21-tetrahidroxi-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17-acetonidot ecetsav és diklórmetán 1: 1 keverékének 300 ml-ében oldunk, és az oldatot 0 C°-on keverjük, miközben 2,5 g p-toluol-szulfonil-hidrazin 300 ml fenti oldószerrel készített oldatát hozzácsepegtetjük. Az így kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, diklórmetánnal hígítjuk, vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. A nyers terméket 60 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást diklórmetánnal végezve. 3,86 g címvegyületet kapunk. e) 9-Fluor-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-4,5-szeko-pregnán-5,20-dion-16,17-acetonid 3,86 g 9-fluor-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-4,5-szeko-pregrán-5,20-dion-16,17-acetonid 500 ml etilacetáttal készített oldatát 500 mg 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában 315 percig keverjük (590 ml hidrogén fogy). A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket metanolból átkristályosítjuk, így 2,0 g címvegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 205— 207 C°. 8. példa 21-Klor-9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5-szeko-pregn-3-én-5,20-dion-16,17-acetonid 3,0 g 21-klor-9-nuor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5-szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonidot (az 1. példa szerint előállítva) 60 mg szintetikus kinolint tartalmazó 250 ml etilacetátban oldunk, és az oldatot 30 mg 5%-os 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4