171166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új epoxi-androsztánok előállítására
5 171166 6 A kiindulási anyagként alkalmazott 5a,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2-én-t a következőképpen állítjuk elő: 250 g (0,87 mól) 3ß-hidroxi-17-oxo-androszt-5-en-t 2500 ml kloroformban oldunk, majd 198 g (1,01 mól) 88%-os m-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 órán át 30 °C alatti hőmérsékleten keverjük, majd 75 g nátriumhidroxid 5 liter vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Keverés után a fázisokat elválasztjuk. A kloroformos fázist pH 7 érték eléréséig újabb nátriumhidroxid-oldat-részlettel, majd vízzel kirázzuk és a két fázist újra elválasztjuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A bepárlási maradék 3ß-hidroxi-5<x,6a-epoxi-17-oxo-androsztán és 3ß-hidroxi-5ß,6ß-epoxi-17--oxo-androsztán keveréke. Az izomer keveréket 10-szeres mennyiségű éterrel keverjük, majd szűrjük. Kitermelés: 234 g (90%) izomer-keverék. Op.: 197—200 °C. Elemanalízis a C19H 28 0 3 összegképletre számolva: elméleti: C 75,00%, H: 9,22%; talált: C 74,70%, H: 8,98%. 275 g (0,905 mól) fentiekben kapott izomer-keveréket 2150 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 20—30 °C hőmérsékleten körülbelül 20 perc alatt 725 ml 10%-os perklórsav-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 liter 20%os jeges nátriumklorid-oldathoz adagoljuk. A kivált terméket szűrjük, 500 ml vízzel mossuk. Az anyalúgot nátriumkloriddal telítjük, és a telített oldatot egy éjszakán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált másodterméket szűrjük, a főtermékkel egyesítjük, szárítjuk és 10-szeres mennyiségű éterrel keverve tisztítjuk. Kitermelés: 263 g (95%) 3ß,5<x,6ß-trihidroxi-17-oxo-androsztán. Op.:304—306 °C. Elemanalízis a C19H 30 O 4 összegképletre számolva: elméleti: C 70,80%, H 9,33%; talált: C 70,71%, H 9,08%. 100 g (0,31 mól) fentiekben kapott trihidroxi-származékot 1000 ml vízmentes piridinben oldunk, majd 89 g (0,466 mól) p-toluol-szulfonsavkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 10 liter jeges vízhez adagoljuk. A kivált terméket szűrjük, 3— 4%-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel piridinmentesre mossuk, és foszforpentoxid fölött maximum 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A terméket kívánt esetben 10-szeres mennyiségű éterrel való keveréssel tisztítjuk. Kitermelés: 138 g (93%) 3ß-toziloxi-5oc,6ß-dihidroxi-17-oxo-androsztán. Op.: 154—156 °C. [afé =0° (c =, 1, kloroformban). Elemanalízis a C26H 36 0 6 S összegképletre számolva: elméleti: C 65,40%, H 7,55%, S 6,70%; talált: C 65,41%, H 7,29%, S 6,50%. 70 g (0,147 mól) a fentiek szerint előállított 3ß-toziloxi-5a,6ß-dihidroxi-17-oxo-androsztant 350 ml kollidinben oldunk, majd a reakcióelegyet keverés közben, nitrogénatmoszférában másfél órán át 160 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük. Ezután a kollidint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot 400 ml vízzel eldörzsöljük, szűrjük, és 10%-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel kollidin-mentesre mossuk. A kapott terméket foszforpentoxid fölött 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, és kívánt esetben ötszörös menynyiségű dietiléterrel való keveréssel tisztítjuk. Kitermelés: 45 g (90%) 5a,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-5 -2-én. Op.: 183—186 °C. [a]g = +81° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a C19 H 28 03 összegképletre számolva: elméleti: C 75,00%, H9,22%; 10 talált: C 75,10%, H 9,07%. 3. példa 15 17-bróm-5a-androszta-2,16-dién 30 g (0,100 mól) 17-oxo-5a-androszt-2-én-hidrazont 200 ml vízmentes piridinben oldunk, majd az oldatot - 10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 0 és —10 °C közötti hő-20 mérsékleten 30 g (0,168 mól) N-bróm-szukcinimid 330 ml piridinnel készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet a nitrogénfejlődés megszűnéséig keverjük, majd 3 liter 5%-os jeges sósav-oldathoz adagoljuk. A kivált anyagot 300—400 ml széntetrakloriddal extraháljuk, és a széntet-25 rakloridos fázisokat egyesítjük. Az egyesített széntetrakloridos oldatot 5%-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel pH 7 érték eléréséig mossuk. A semlegesre mosott széntetrakloridos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. Az olajos konzisztenciájú 30 bepárlási maradékot 100 ml n-hexánnal eldörzsöljük, majd a kivált mellékterméket szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot etanol és aceton 9 : 1 arányú elegyével (50 ml) eldörzsöljük. A kivált terméket szűrjük, szárítjuk. 35 Kitermelés: 23,4 g (66%) 17-bróm-5oc-androszta-2,16--dién. Op.: 76—77 °C. [a]g == +71,2° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a Cj9 H 27 Br összegképletre számolva: 40 elméleti: C 71,35%, H 8,07%, Br: 23,80%; talált: C 71,21%, H 8,15%, Br: 23,57%. 4. példa 45 17-jód-5oc-androszta-2,16-dién A vegyületet 17-oxo-5a-androszt-2-én-hidrazon és N-jód-szukcinimid reagáltatásával az előző példában le-50 írtakkal analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 66% 17-jód-5a-androszta-2,16-dién. Op.: 71—72 °C. [a]£ =+ 56,3° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a C19 H 27 J összegképletre számolva: 55 elméleti: C 59,70%, H7,07%, J 33,13%; talált: C 59,52%, H 6,90%, J 32,9%. 5. példa 60 5oc,6ß-dihidroxi-17-bróm-androszta-2,16-dién A vegyületet 290 g (0,91 mól) 5a,6ß-dihidroxi-17--oxo-androszt-2-én-hidrazonból és 186 g (1,23 mól) N-65 -bróm-szukcinimidből kiindulva a 3. példában leírt mó-3
