171166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új epoxi-androsztánok előállítására
3 171166 4 után a maradékot éteres eldörzsöléssel tisztítjuk és adott esetben apoláros oldószerből, előnyösen n-hexánból átkristályosítjuk. A fenti módon előállított (IV) általános képletű androsztán-származékokat az alábbi módon a (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk: a (IV) általános képletű vegyületeket szerves, a reakció szempontjából iners oldószerben, célszerűen piridinben oldjuk, majd — 30 °C és 20 °C közötti, előnyösen - 15 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten N-halo-szukcinimidet, célszerűen N-bróm-szukcinimidet adunk az oldathoz és a reakcióelegyet a nitrogénfejlődés megszűnéséig keverjük, majd a szerves bázisra számított mennyiségű, nem oxidáló, a reakció szempontjából iners savat tartalmazó vízhez adjuk. A célterméket és a mellékterméket (azin-típusú biszszteroidot) halogénezett, vagy vízzel nem elegyedő, éterkarakterű szerves oldószerrel, célszerűen széntetrakloriddal vagy dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot semlegesre mossuk, a két fázist elválasztjuk, és a kloroformos fázist bepároljuk. A maradékot apoláros oldószerrel, célszerűen n-hexánnal eldörzsöljük, a kivált mellékterméket szűrjük, majd az anyalúgot bepároljuk és a (III) általános képletű terméket tartalmazó bepárlási maradékot etanol és aceton elegyével keverve tiszttítjuk. Az így kapott (III) általános képletű vegyületek Rj és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékai az alábbi módon alakíthatók az (I) általános képletű vegyületekké : a (III) általános képletű vegyületeket a reakció szempontjából iners oldószerben, célszerűen benzolban, kloroformban vagy éterben oldjuk, majd szerves persavval, előnyösen perbenzoesavval, vagy m-klór-perbenzoesavval, az említett oldószerekben, vagy azok elegyében, — 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 °C és 20 °C között epoxidáljuk, majd az oldatot 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletű szerves vagy szervetlen-bázis vizes oldatával, célszerűen 10%-os nátriumhidroxid-oldattal savmentesítjük, majd vízzel semlegesre mossuk. Az oldószer ledesztillálása után az (I) általános képletű vegyületeket átkristályosítással tisztítjuk. A (III) általános képletű vegyületek Rf és R 2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó származékai közelebbről az alábbi módon alakíthatók az (I) általános képletű vegyületekké: a (III) általános képletű, Rt és R 2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket egy tercieraminban, célszerűen piridinben, vagy egy tercier-amin, célszerűen trietilamin és valamely halogénezett oldószer, célszerűen kloroform elegyében oldjuk, majd egy szerves szulfonsavkloriddal, célszerűen metánszulfonsavkloriddal — 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 30 °C között reagáltatjuk. A nyers terméket valamely halogénezett vagy vízzel nem elegyedő, éterkarakterű szerves oldószerrel, célszerűen metilénkloriddal vagy dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot semlegesre mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék két különböző (II) általános képletű vegyület keveréke, melyek elválaszthatók, vagy célszerűen a pH megfelelő megválasztásával egymásba átalakíthatók : A maradékot vagy éterben oldjuk és híg sósavas éterrel egységes termékké, az Xj helyén hidroxilcsoportot, az X2 helyén pedig halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk (pH 2—3), vagy a maradékot 1—3 szénatomszámú alifás alkoholban, célszerűen metanolban oldjuk és valamely szerves vagy szervetlen bázissal, célszerűen piperidinnel, vagy nátriumhidroxid vizes oldatával olyan (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, mely az Xj és X2 helyén epoxidcsoportot tartalmaz (pH 8—9). A kapott (II) általános képletű androsztán-származé-5 kok bármelyikét a reakció szempontjából iners oldószerben, célszerűen benzolban vagy kloroformban oldjuk, majd szerves persavval, előnyösen perbenzoesavval vagy m-klór-perbenzoesavval az említett oldószerekben, vagy azok elegyében — 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, 10 előnyösen 10 °C és 20 °C között epoxidáljuk, majd az oldatot 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten szerves vagy szervetlen bázisok vizes oldatával, célszerűen piperidin vizes oldatával vagy nátriumhidroxid-oldattal savmentesítjük, vízzel semlegesre mossuk. Az (I) általános kép-15 létű célterméket a már ismertetett módon izoláljuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 20 1. példa 17-oxo-5oc-androszt-2-én-hidrazon 200 g (0,735 mól) 17-oxo-5a-androszt-2-én-t 2000 ml 25 etanolban oldunk, majd az oldathoz 360 ml trietilamint és 880 ml 98%-os hidrazin-hidrátot (14,7 mól) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőfokra hűtjük. A reakcióelegyet ezután erős keverés közben 201 jeges vízhez ada-30 góljuk. A kivált terméket szűrjük, vízzel trietilaminmentesre mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. A nyers terméket nhexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 185 g (91%) 17-oxo-5oc-androszt-2-én-hidra-35 zon. Op.: 124—132°C. [a ]g = + 98° (c = 1 kloroformban). Elemanalízis a C19 H 30 N 2 összegképletre számolva elméleti: C 79,60%, H 10,50%, N 9,70; 40 talált: C 79,42%, H 10,60%, N 9,61. 2. példa 45 5oc,6(J-Dihidroxi-17-oxo-androszt-2-én-hidrazon 50 g (0,164 mól) 5ac,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2--én-t 550 ml etanol és 93 ml trietilamin elegyében oldunk, majd 163 ml 98%-os hidrazin-hidrátot (3,28 mól) 50 adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot 300 ml 0 °C-ra hűtött éterrel eldörzsöljük, és a kivált terméket szűrjük, éterrel, majd vízzel trietilamin-mentesre mossuk. A ka-55 pott terméket csökkentett nyomáson foszforpentoxid fölött szárítjuk, és kívánt esetben metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 50g(95%) 5a,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt -2-én-hidrazon. 60 Op.:230—232 °C. [ag = + 44,1° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a Cj9 H 30 N 2 O 2 összegképletre számolva elméleti: C 72,0%, H 9,43%, N8,80%; 65 talált: C 71,8%, H 9,18%, N 9,00%. 2
