171164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-16-(5'-spiro-1',3'-dioxanil)-vegyületek előállítására
3 Í71164 4 szerként oiyän neutrális, a reakciókomporiehsekkel reakcióba nem lépő protonmentes szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyekben legalább a keletkezett -4'-alkoxiszármazék oldódik. Alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot, diklórmetánt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, tpluolt, de alkalmazhatunk formamidot, dimetilformamidot, dioxánt is. Az eljárás egy igen előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót az alkilező szerként alkalmazott alkohol feleslegének, mint oldószernek a jelenlétében végezzük. Az androsztánsorba tartozó szteroid-16-[5'-spiro-l',3'-dioxanil]-vegyületek alkilezését 15—60 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen 30—50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az ösztránsorba tartozó szteroid-16--[5'-spiro-F,3'-dioxanirj-vegyületeket — 10 C° és + 15 C° között, célszerűen Oés 5 C° közötti hőmérsékleten alkilezhetjük. A reakciórendszert a keletkezett -4'-alkil-származék kinyerése előtt célszerű semlegesíteni. Semlegesítésre mörfolin mellett előnyösen használhatunk alkálifém-alkoholátokat, továbbá egyéb bázikus tulajdonságú, a rendszerbén oldódó szerves vegyületeket, elsősorban nitrogénatomot, amino-, vagy iminocsoportot tartalmazó vegyületeket, mint például piridint, primer-, szekunder-, tercier-aminokat. A semlegesítést követően a rendszert desztillált vízzel elegyítjük. A víz hatására az oldatban levő -4'-alkoxiszármazék kicsapódik. A csapadék kiválását és elválaszthatóságának javítását adott esetben hűtőszekrényben történő tartással segíthetjük elő. A csapadék elválasztására minden általánosan ismert eljárás, mint például szűrés, dekantálás, centrifugálás, extrahálás alkalmazható. Az alkilezést követően az ösztránsorba tartozó -4'alkoxi-származékot tiszta közbenső termék előállítása céljából célszerű további tisztításnak alávetni. Tisztításra számos örimagában ismert eljárás ^alkalmazható, így például frakcionált átkristályosítás, vagy valamilyen kromatográfiás eljárás. Eljárásunk egyik^előnyös foganatosítási módja szerint a nyers terméket benzolban oldva Brockman-(IV)-es aktivitású alumínium(III)-oxid tartalmú oszlopon kromatografáljuk és benzol-petroléter 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumból önmagában ismert módon állíthatjuk elő a kristályos, tiszta közbenső terméket. A fenti módon előállított szteroid-16-[5'-spiro-l',3'-dioxanil-4'-alkoxi]-származékok -17-hidroxiszármazék-M történő redukciójára minden olyan általánosan" ismert redukciós eljárás alkalmazható, amelynek során a kiindulási vegyület nem dekomponálödik. A 17ß-hidroxiszármazékok előállítására redukálószérként eljárásunk szerint előnyösen komplex fémhidrideket, célszerűen "komplex fém-bór-hidrideket, mint például nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk.Eljárásúnk szerint a redukciót előnyösen a sztöchiometrikus mennyiségű féfn-bór-hid•rid feleslegének jelenlétében, adott esetben a sztöchiometrikus mennyiség többszörösének jelenlétében végezzük. A redukciót szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként olyan semleges kémhatású szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakció komponenseivel nem lépnek kémiai reakcióba és bennük a kiindulási -4'-alkoxi- és a redukált -4'-alkoxi-17ß-hidröxiszármazék is oldódik. Szerves oldószerként alkalmazhatunk formamidot, vagy dimetilformamidot, elágazó vagy egyenes szénláncú, kis szénatomszámú, előnyösen 1—5 szénatomszámú, telített első-, másod-, , vagy harmadrendű alkoholokat, vagy ezek bármely izomerjét is. Célszerűen etanolt vagy metanolt alkalmazunk. -, 5 . Adott esetben a redukció végrehajtható a fenti oldószerek bármelyikének és víznek a jelenlétében is. A redukciót előnyösen 10—30 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük. A redukció teljes lezajlása után, ami a reakció-paraméterektől füg-10 gően 6—12 óra, a keletkezett -4'-alkoxi-17ß-hidroxiszármazékot az alkalmazott oldószer többszörösének megfelelő mennyiségű vízzel kicsapjuk. A kicsapódott anyag elválasztására minden általánosan ismert művelet alkalmazható, így például szűrés, 15 dekantálás, centrifugálás, extrahálás. Ha a vizes hígítás során kivált anyag nem kristályos, hanem olajszerű, mint például a 16-[5'-spiro-4'-metoxi-l',3'-dioxanil]-ösztra-l,3,5(10)-trien-17ß-01-3-metileter, úgy elválasztására előnyösen extrakció alkalmazható. Az extraháló-20 szer alkalmas megválasztásával egy lépésben tiszta, kristályos termékhez juthatunk. Amennyiben olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amely több hidroxil-csoportot tartalmaz, úgy a reakciólépések során a hidroxil-csoportok részben 25 vagy teljesen álkileződhetnek. így például a 16-[5'-spiro-4'-hidroxi-l',3'-dioxanil]-androszt-5-en-3ß-ol-17-on-taz 1. példa szerint leírt módon alkilezve, a vegyület 4'-metoxi-3ß-hidroxi származéka mellett 4',3ß-dimetoxi-szarmazéka is keletkezik. 30 A találmány szerinti eljárása közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket ezekre, korlátoznánk. A példákban megadott olvadásponto-1 kat Kofler-olvadáspontmérő készülékkel mértük. Az R f értékek vékonyrétegkromatográfiás mérésekre vonatkoz-35 nak, ahol a réteg 0,25 mm vastagságú Merck G-minőségű kovasavgél. A futtatóelegyet esetenként az Rf -értékek után zárójelben feltüntettük. A kromatogramok kiértékelésére a futtatott lemezeket 15 percre 100—120 C°-os szárítószekrénybe helyeztük, majd 50%-os vizes fosz-40 forsavoldattal permeteztük. Az Rf -értékeket 365 mjji, hosszúságú ultraibolya fényben határoztuk meg. Az optikai forgatóképésséget egy Pepol 60-as típusú Bellingham és Stanley-spektropolariméteren mértük. 45 1. példa 10,5 g (0,027 mól) 16-[5'-spiro-4'-hidroxi-l',3'-dioxanilJ-andröszt-5-en-3ß-ol-17-ont 250 ml abszolút metanolban szuszpendálunk és 5 csepp bór-trifluorid-éterátot 50 adunk hozzá, majd 45 Cc -os vízfürdőn melegítjük, amíg a reakcióelegy fel nem tisztul. 12 órán át állni hagyjuk, majd nátrium-alkoholáttal semlegesítjük. A semleges oldatot szűrjük és a szűrletet vízzel zavarosodásig hígítjuk. 24 órán át 5 C°-os hűtőszekrényben tartjuk. A ke-55 letkezett 16-[5'-spiro-4'-metoxi-r,3'-dioxanil]-androszt-5-en-3ß-ol-17-on hosszú tűs kristályok formájában válik ki. A leszűrt és 45 C°-on szárított kristályos anyag súlya 5,05 g. Kitermelés: 46,3%. 60 Op.: 199—203 C°. Analízis: C23 H 34 0 5 (390,522) számított: C: 70,73%; H: 8,78%; talált: C: 70,01%; H: 8,66%. [a]2 » = -|- 29° (c = 0,5 kloroform, 5 cm-es küvetta). 65 Rf :0,4 (10% metanolos benzol). 2
