171163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz eburnamenin-származékok előállítására

171163 célszerűen valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az (I) általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált (I) általános képletű vegyület — mely képletben Rj és R2 jelentése a fenti — megfelelő sóját a reakcióelegyből elkülönítjük. A fenti savaddíciós sókból kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek egyszerű módon, valamilyen bázissal felszabadíthatók. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket — mely képletben R] jelentése a fenti és R2

jelentése 1—4 szénatomos alkil-láncot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport vagy ciano-csoport —, valamint a megfelelő savaddíciós sókat kívánt esetben hidrolizáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket — mely képletben Rj jelentése a fenti és R2 jelentése karboxil-csoport —, valamint a megfelelő savaddíciós sókat állíthatjuk elő. A hidrolízist célszerűen valamely iners szerves oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban, mint amilyen az etanol, valamilyen bázissal, célszerűen egy szervetlen bázissal, például egy alkálifémhidroxiddal, mint amilyen a nátriumhidroxid, végezzük el. A reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék oldatban marad, az oldatot előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. Az (I) általános képletű vegyületek — mely képletben R! és R2 jelentése a fenti — aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban racém (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket — mely képletben R, és R2 a fent megadottakkal egyező jelentésű — kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol; a ketonok, mint amilyen az aceton; alifás észterek, különösen az alkánkarbonsav-alkilészterek, mint amilyen az etilacetát; továbbá az acetonitril, valamint ezen oldószerek elegyei, mint amilyen az etilacetát—éter elegy stb. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő (I) általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, valamint az infravörös és magmágneses rezonancia spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye egyértelműen bizonyítja az (I) általános képletű vegyületeknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. Altatott kutyán végzett vizsgálataink alapján a vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely főleg az agy véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg, de egyes vegyületek a végtagi véráramlást is hatásosan növelik. A fenti tekintélyes változásokhoz képest kisebb mértékű a vérnyomás átmeneti esése (1—2 perc időre) és a szívfrekvencia fokozódása. A vizsgálatokat „chloralose-urethane"-nal narkotizált kutyákon végeztük. A végtagi véráramlást az artéria femoralis-on mértük, az agyi véráramlásra az artéria carotis interna áramlásának mérésével kaptunk adatokat, a keringési érellenállásokat a vérnyomás és véráramlás megfelelő értékeiből számítottuk. Az anyagokat intravénásán adtuk 1 mg/kg-os dózisban. A változásokat százalékosan értékeltük és a 6 állaton kapott értékek átlagát az I, táblázatban adjuk meg. Összehasonlításul közöljük az azonos kémiai cso-5 portba tartozó vegyületek közül eddig leghatásosabbnak talált apovinkaminsav-etilészter (163.434 számú magyar szabadalmi leírás) vizsgálati eredményeit is. A táblázat adatai: 1. végtag véráramlás; 2. végtag keringési ellenállás; 3. agyi véráramlás; 4. agyi keringési 10 ellenállás; 5. vérnyomás; 6. szívfrekvencia. A anyag: 14,15-dihidro-14-metoxikarbonil-eburname-nin, B anyag: 14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin, C anyag: 14,15-dihidro-14-ciano-eburnamenin, 15 D anyag: 14,15-dihidro-14-ciano-21-etil-eburnamenin. I. táblázat 1 mg/kg-os intravénás dózisra kapott %-os változások középértékei. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Anyag 1. 2. 3. 4. 5. 6. Apovinkaminsav+ 58 -35 + 16 -20 •-28 + 14 etilészter A + 107 -31 + 28 -31,2 -17,8 + 20,4 B + 80 -45,7 + 27,9 -22,7 -14,3 + 12 C + 70 -52,2 + 32 -45,5 -44,6 + 2,7 D + 98 -50,2 + 94,3 -41,4 -6 + 19,3 A táblázat adataiból látható, hogy a referencia anyaghoz képest az új vegyületek végtag keringést fokozó hatása mintegy másfélszeres és az agyi keringés növekedése másfél-hatszoros. Az anyagok várható hatásos dózisa néhány tízed mg-tól 1—2 mg-ig terjedhet intravénás és orális adagolási mód mellett testsúly kg-onként. A dozírozást azonban mindenkor a beteg szükségletei és az orvos tapasztalatai alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R, és R2 a fentiekben megadott jelentésű —, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb., gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen 3