171163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz eburnamenin-származékok előállítására
171163 körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy olfalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. b) 6,25 g (14,3 mmól) 3,4-dehidro-14,15-dihidro-14--metoxikarbonil-eburnamenin-perklorátot 300 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C-ra. hűtjük és ezen a hőmérsékleten apró részletekben 1,05 g (27,8 5 mmól) nátriumbórhidridet adunk hozzá. A beadagolás után az elegyet még 1 órát keverjük, majd 5 n sósav-oldattal pH 3-ig savanyítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó szilárd részt 200 ml desztillált vízben oldjuk. Az oldathoz 80 ml diklóretánt adunk 10 és hűtés közben 40 %-os nátriumhidroxid-oldattal pH 10-ig lúgosítjuk. Ezután az elegyet jól összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk. A vizes oldatot még kétszer (30, 20 ml) diklóretánnal kirázzuk. Az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfáttal szárítjuk. A szárítószer-15 ről leszűrt oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajos konzisztenciájú anyagot metanolból kristályosítjuk. így 3,05 g (63,2%) fehér kristályos cím szerinti bázist állítunk elő, melynek olvadáspontja 116—118 °C. Ez a 20 termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pontban leírt termék tulajdonságával. 1. példa 14,15-Dihidro-14-metoxikarbonil-eburnamenin (3ß, 16a) 25 a) 1,0 g (2,3 mmól) 3,4-dehidro-14,15-dihidro-14--metoxikarbonil-eburnamenin-perklorátot 100 ml metanolban oldunk és hozzáfolyatjuk 1 g csontszenes pallá- 30 dium metanolban előhidrogénezett szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (körülbelül 1 óra) a hidrogénfelvétel leáll. A katalizátort leszűrjük, a metanolos oldatot vá- 35 kuumban bepároljuk. A visszamaradó megszilárdító sót desztillált vízben oldjuk és hűtés közben telített nátriumkarbonát-oldattal pH 10-ig lúgosítjuk. A zavarossá váló oldatot diklóretánnal (30, 20, 10 ml) kirázzuk. A szerves részt magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük. 40 Az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó kristályosodásra hajlamos olajat metanolból kristályosítjuk, így 0,55 g (70,8%) 117—118 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet állítunk elő, fehér kristályos por alakjában. 45 Analízis eredmények a C2 jH 26 N 2 02 (mólsúly: 338, 43) összegképlet alapján : C% H% N% számított: 74,52; 7,74; 8,28; talált: 74,29; 7,77; 7,93. 50 I.R. színkép (KBr): 2702—2770cm"í (Bohlmann-sávok) 1745cm ' |^)C=OJ. N.M.R. színkép (deuterokloroformban): T =2,22—280 (4H, aromás H); O II T = 5,18 (1H, CHjO—CH—N( I T =6,21 (3H, CH30—C—C—); II I O T=9,26 (3H, — CH3). y 55 60 65 2. példa 14,15-Dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin-(3ß, 16a) 4,90 g (11,9 mmól) 3,4-dehidro-14,15-dihidro-14--etoxikarbonil-eburnamenin-perklorátot 250 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és állandó keverés közben apró részletekben 2,0 g (53 mmól) nátriumbórhidridet adunk hozzá. A beadagolás után az elegyet még 1 órát ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 n sósav-oldattal pH 3-ig savanyítjuk. Az elegyet vákuumban 20 ml oldattérfogatig betöményítjük, majd 250 ml desztillált vizet és 80 ml diklóretánt adunk hozzá. A reakciókeveréket hűtés közben 40%-os nátriumhidroxid-oldattal pH 11-ig lúgosítjuk és kirázzuk. A szerves réteget elválasztjuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. A szárítószerről leszűrt oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat etanolból kristályosítjuk, így 2,15 g (51,7%) 104—105 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos por alakjában. Analízis eredmények a C^^glS^C^ (mólsúly: 352,45) összegképlet alapján: C% H% N% számított: 74,96; 8,01; 7,95; talált: 74,90; 8,08; 8,36. I.R.színkép (KBr): 2702—2857 cm^1 (Bohlmann-sávok); 1750 cm-1 j\:=oj. N.M.R. színkép (deuterokloroformban): T =2,43—3,02 (4H, aromás H); O 11 A T =5,38 (1H, CH3 —CH 2 —O—C—CH—NT ; O \J II ' T = 5,71 (2H—CH2—O—C—); T=9,23 (3H, alkil—CH3 ). 4
