171163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz eburnamenin-származékok előállítására
3 171163 4 dék anionként bármely szervetlen vagy szerves sav anionját, például halogenideket, mint amilyen a fluorid, klorid, bromid és a jodid, szulfátot, foszfátot, perhalogenátokat, mint amilyen a perklorát, perbromát stb., acetátot, propionátot, oxalátot, citrátot, benzoátot, p-toluolszulfonátot stb. jelenthet. A (II) és (III) általános képletű vegyületekben R[, a (II) és a (IV) általános képletű vegyületekben R2 szubsztituens az (I) általános képletnél felsorolt csoportokat jelentheti. A (IV) általános képletű vegyületekben Y halogénatomként bármely halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. A találmány szerinti eljárásban redukálószerként bármely olyan redukálószert használhatunk, amely alkalmas a gyűrűben levő kettőskötés hidrogénezésére anélkül, hogy amennyiben R2 jelentése ciano-csoport, az egyidejűleg hidrogéneződne. A redukciót valamely kémiai redukálószerrel vagy pedig katalitikusan aktivált hidrogénnel végezhetjük el. Abban az esetben, ha a redukciót valamely kémiai redukálószerrel végezzük, redukálószerként előnyösen egy komplex fémhidridet, előnyösen bórhidrideket, mint amilyen a lítiumbórhidrid és a nátriumbórhidrid használunk. A komplex hidridek közül a bórhidridek alkalmazásával különösen figyelemre méltó szelektív redukciót érhetünk el. A bórhidrides redukciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, illetve szuszpendálószerben végezzük, előnyösen valamely alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, vagy vizes alkoholt, például vizes metanolt használunk. A bórhidridet fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez, célszerűen körülbelül 1,5—7-szeres moláris mennyiségben. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő a redukció lezajlása szempontjából nem döntő jelentőségű, ezek elsősorban az alkalmazott kiindulási anyagok reakcióképességétől függnek. A reakciót általában 0 °C körüli hőmérsékleti értéken végezzük és a reaktánsok elegyítése után az elegyet körülbelül 30 perc és körülbelül 3 óra közötti ideig keverjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — mely képletben R], R2 és X(_) jelentése a fentiekben megadottal egyező — valamely inCrs oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a bórhidridet, előnyösen nátriumbórhidridet, apró részletekben. A reakcióelegy feldolgozását ismert műveletekkel végezzük, például a reakcióelegy megsavanyításával, betöményítésével, a maradék vizes oldásával, meglúgosításával, extrahálásával, az extraktum szárazra párolásával. Abban az esetben, ha a redukciót katalitikusan aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként főleg a mellékcsoportbeli fémeket, mint amilyenek a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, volfrám stb., valamint ezek oxidjait és szulfidjait használjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ezt az eljárást alkalmazhatjuk akkor, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. Alkalmazhatunk olyan katalizátorokat is, melyeket valamilyen biner ötvözetből a partner savas vagy lúgos kioldásával állítottak elő, mint amilyen például a Raney-nikkel. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvé-5 gezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, miáltal a drága nemesfémnek csak lényegesen kisebb mennyisége szükséges a kívánt redukcióhoz. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, alumíniumoxid, az alkáli-10 földfémek szulfátjai és karbonátjai. A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukcióhoz előnyösen palládiumot, célszerűen csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt használhatunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása 15 mindenkor a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakciókörülményektől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából iners oldószerben, mint amilyen az alkoholok, etilacetát, jégecet stb., illetve a fenti oldószerek elegyei-20 ben végezzük. Oldószerként legelőnyösebbnek az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol stb. bizonyultak. Amennyiben platinaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort hasz-25 nálunk, előnyösen semleges vagy alkalikus közegben dolgozunk. A találmány szerinti katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat, azon-30 ban előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük a hidrogénezést. A hidrogénfelvétel ideje körülbelül 10 perctől 5 óráig terjedhet. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük, 35 például úgy, hogy a hidrogénfelvétel megszűnése után, a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukció egyik előnyös foganatosítás! módja szerint például úgy járunk el, hogy a vízzel és a hidro-40 génezésnél alkalmazott oldószerrel, előnyösen metanollal kimosott katalizátort, előnyösen csontszenes palládiumot, először előhidrogénezzük, majd hozzáöntjük a (II) általános képletű vegyületnek vagy sójának a fenti oldószerrel készült oldatát és előnyösen szobahőmérsékleten 45 atmoszferikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port vagy olajat kapunk, ezt rend^ 50 szerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos oldószerekből, például alifás alkoholokból, mint amilyen a metanol, etanol stb. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R, és R2 jelentése 55 a fent megadottal egyező — kívánt esetben savval valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a foszforsav; a 60 szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, szalicilsav, benzoesav; az alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav; az arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav stb. 65 A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, 2
