171160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására

11 171160 12 lepároljuk. A maradékot 50ml 2n nátriumhidroxid-oldattal keverjük, és négyszer egymás után éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat kétszer 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Nátriumszulfát felett végzett szárítás és az éternek vákuumban történő ledesztillálása után a visszamaradt olajat a cím szerinti hidrokloriddá alakítjuk át alkoholos sósavoldat hozzáadásával. A termék alkohol-éter-elegyből végzett kétszeri átkristályosítás után 128-130 C° hőmérsékleten olvad. Hozam: 33%. 11. példa 5-(2-metoxietoxi)-4'-nitrovalerofenon-0--(2-aminoetil)-oxim-fumarát (1:1) 10 mmól (3,25 g) 5-(2-metoxietoxi)-4'-nitrovalerofenon-etilénketál, 10 mmól (1,49 g) 2-aminoxi-etilamin-dihidroklorid és 10 ml metanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt ezután lepároljuk, a keletkezett maradékot háromszor éterrel mossuk, majd vízben oldjuk. A vizes oldatot nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett végzett szárítás és a metilénklorid ledesztillálása után a szabad bázist kapjuk, melyet a cím szerinti vegyületté alakítunk át, egyenértéknyi mennyiségű fumársav hozzáadásával. A termék alkoholból átkristályosítva 134,5-135,5 C° hőmérsékleten olvad. Hozam: 53%. 12. példa 4'-nitrovalerofenon-0-(2-aminoetil)-oxim-hidroklorid 4 mmól (1,23 g) 4'-aminovalerofenon-0-{2-aminoetil)-oxim-dihidrokloridot (olvadáspontja 175-177 C°) a szabad bázissá alakítunk át 2 n nátriumhidroxid-oldattal. A szabad bázis 5 ml metilénkloridos oldatát 25-40 C° hőmérsékleten keverés közben 12,3 mmól (2,5 g) n-klórperbenzoesav (85%-os) 10 ml metilénkloriddal készített oldatához csepegtetjük. A keverést 30-35 C° hőmérsékleten további 3 órán át folytatjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, és metilénkloriddal mossuk. A szűrlethez és a mosófolyadékhoz 50 ml étert adunk, majd az elegyet háromszor 2 n nátriumhidroxid-oldattal, végül kétszer 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen metilénkloriddal eluálva kromatografáljuk. Az eluátumból ledesztilláljuk a metilénkloridot, majd a maradékot a cím szerinti hidrokloriddá alakítjuk át, alkoholos sósavoldat hozzáadásával. A termék alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 107-108 C° hőmérsékleten olvad. Hozam: 19%. 13. példa 4'-nitro-2-propiltio-acetofenon-0-(2-aminoetil)-oxim-hidroklorid 5 6 mmól (0,54 g) propilmerkaptánt adunk keverés közben 6 mmól (0,24 g) nátriumhidroxid 10 ml 50%-os alkohollal készített, jeges vízzel hűtött oldatához. A keverést további 10 percen át 10 folytatjuk, majd ezután 3 mmól (1,02 g) 2-bróm-4'-n i t ro acetofenon-0-(2-aminoetil)-oxim-hidrokloridot (olvadáspontja 197 C°) adunk 30 perc alatt hozzá, miközben az elegyet 0-5 C°-on kevertetjük. A reakció elegyet még további 1 órán át 5 C° 15 hőmérsékleten keverjük, majd egy órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízzel mossuk, majd metilénkloridban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a 20 bázist kapjuk, melyet a cím szerinti hidrokloriddá alakítunk át, alkoholos sósavoldat hozzáadásával. A termék acetonitril-éter elegyből történő átkristályosítás után 122,5—123,5 C° hőmérsékleten olvad. Hozam: 86%. 25 14. példa 4'-nitro-2-propoxiacetofenon-0-(2-aminoetil)-oxim,„ -hidroklorid 0,09 g 55-60%-os ásványi olajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk 2,0 mmól (0,48 g) 2-hidroxi-4'-35 -nitroacetofenon-0-(2-aminoetii)-oxim (olvadáspontja 97-98 C°) 5 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készített oldatához, miközben az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 4 perc után keverés közben 0,20 ml propilbromidot adagolunk hozzá. A 40 reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 45 etanol-ammónia 95:5 arányú elegyével 15 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott vegyületet a cím szerinti termékké alakítjuk át, alkoholos sósavoldat hozzáadásával. A termék 50 alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 128-130 C° hőmérsékleten olvad. Hozam: 20%. 55 15. példa Tabletta 50 mg 4'-nitro-3'-metilvalerofenon-0-(2-aminoetil)-60 -oxim-hidroklorid. 335 mg laktóz 60 mg burgonyakeményítő 25 mg talkum 5 mg magnéziumsztearát 65 5 mg zselatin. 6