171157. lajstromszámú szabadalom • Eljrásá pirimido[4,5-b]kinolin-4-(3H)-on-2-karbonsav-származékok előállítására
15 171157 16 Az előzőekben megadott adatokkal teljes egészében úgy találtuk, hogy ember broncho-konstrikciójának enyhítésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos, orálisan adagolt adagja napi 10 mg és 1500 mg, előnyösen 10 mg és 5 600 mg között változik. Ezt a mennyiséget adagolhatjuk egyszerre vagy részletekben. A fenti mennyiségek testsúlykilogrammra számítva 0,2 mg és 12 mg közötti mennyiségeket jelentenek. Ezen adatokat csak a példa kedvéért adtuk meg, egyes 10 esetekben természetesen adagolhatunk ennél több vagy kevesebb hatóanyagot is. Intravénás vagy inhalációs adagoláskor a hatóanyagot naponta egyszerre vagy több részletben 15 0,5 mg és 400 mg, előnyösen 0,25 mg és 200 mg közötti mennyiségben, vagy testsúlykilogrammra számítva 0,005 mg és 4 mg közötti mennyiségben adagoljuk. 20 A 7,8-dimetoxi-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilészter orálisan, intravénásán, intraperitoniálisan és inhalációval adagolva egyaránt kifejti hatását. Intraperitoniálisan 0,3 mg és 1 mgl test súlykilogramm közötti, és orálisan 0,3 mg 25 és 30 mg/testsúlykilogramm közötti mennyiségben hatásos. Aeroszolként adagolva a 0,3 mg és 30 mg/ml közötti töménységű oldatok okoznak a koncentrációtól függő válaszokat. A vegyület intravénásán már 0,003 mg/testsúlykilogrammos mennyi- 30 ségben hatásos. Úgy találtuk, hogy a 7,8-dimetoxi-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilészter kutyákban jelentős, de hamar megszűnő hipotenziót 35 és bradikardiát okoz. A hatás fajspecifikus. A vegyület toxicitása viszonylag alacsony, ugyanis intravénásán 1000 mg/testsúly kilogrammos mennyiségben egereknek adva nem következik be az állatok halála, 40 A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa A pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2--karbonsav-etilészter előállítása 50 A) A 2-aminokinolin-3-karbonsavamid előállítása 460 ml vízmentes etanolban 6,65 g (0,29 mól) nátriumetoxidot oldunk, majd az 50 C° hőmérsékleten tartott oldathoz 19,4 g (0,23 mól) 2-cianoacetamidot adunk. Keverjük a reakcióelegyet, és 60 28,0 g (0,23 mól), 100 ml vízmentes etanolban oldott o-aminobenzaldehidet adunk hozzá, 15 percen át 50 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jégfürdőben lehűtjük, szűrjük, a szűrletet szárítjuk, amikor 34,5 g (kitermelés 84%), 65 240-242 C° olvadáspontú 2-aminokinolin-3-karbonsavamidot kapunk. B) A pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2--karbonsav-etilészter előállítása 500 ml oxálsav-dietilészterhez 25,0 g (0,134 mól) 2-aminokinolin-3-karbonsavamidot adunk, majd visszacsepegő hűtő alatt 4 órán át melegítjük a reakcióelegyet, mialatt a keletkezett etanol és víz desztillálódig Ezután szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, a kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük, oxálsav-dietilészterrel mossuk és levegőn szárítjuk, amikor 22,6 g barnászöld színű, 245—246 C° hőmérsékleten olvadó szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt forró kloroformból kikristályosítva és színtelenítve tisztítjuk. Az így kapott halványfehér színű, 16,2 g súlyú (kitermelés 45%) termék 247-248 C° hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C^H^NsC^ képlet alapján: számított: C =62,51%, H =4.24%, N = 15,67%, mért: C =62,44%, H =4,24%, N =15,67%. 2. példa A 7,8-dimetoxi-pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-etilészter előállítása A) Az a-ciano-/3-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)-akrilamid előállítása 500 ml metanolban 50,0 g (0,237 mól) 6-nitroveratraldehidet szuszpendálunk, a szuszpen/.ióhoz 2,1 g (0,0237 mól) piperidint és 22,0 g (0,263 mól) 2-cianoacetamidot adunk. Két órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. majd jégfürdőben lehűtjük és szűrjük. A világossárga színű szűrési maradékot 300 ml hideg izopropanollal mossuk és levegőn szárítjuk, amikor 60,1 g (kitermelés 93%) 265-266 C° olvadáspontú a-ciano-j3--(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)-akrilamidot kapunk. Elemanalízis a Ci2 HiiN s 03 képlet alapján: számított: C =51,99%, H=4,00%, N = 15,16%, ^—> mért: C =51,96%, H =4,20%, N =15,23%. —' A fenti eljárást megfelelő alkoxicsoporttal szubsztituált nitrobenzaldehid-reagensekkel megismételve előállítjuk azokat az a-ciano-/3-(R2 ,R 3 , R4 ,R 5 -2-nitrofenil)-akrilamid-származékokat, ahol R2 , R 3 , R 4 és R 5 az alábbiakban megadott jelentésű: 8
