171157. lajstromszámú szabadalom • Eljrásá pirimido[4,5-b]kinolin-4-(3H)-on-2-karbonsav-származékok előállítására
7 171157 8 Az előnyös oldószereket kísérleti úton határozzuk meg. Ha az A-Z vegyületként dialkiloxalátot használunk, úgy előnyös oldószerként ugyanazt, azaz fölös mennyiségű dialkiloxalátot használunk, ugyanis ez oldja a reagáló vegyületeket és lehetővé teszi a melléktermékként keletkező alkohol és víz egyszerű eltávolítását. Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, a reakciót általában mégis magasabb hőmérsékleten végezzük, mert így könnyebb eltávolítani az alkoholt és a vizet. Ha dialkiloxalátot használunk oldószerként, az elegy hőmérsékletét 150C° és 185 C° közötti értékre állítjuk be. Reakcióképesebb oxálsav-származék (A—Z), például etil-oxalilklorid használata esetén alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük a reakciót. Egy végső fúziós vagy forralási szakasz esetenként előnyösen befolyásolja a hatékony ciklizációt és az előállítani kívánt pirimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karbonsav-származék kitermelését. Kismennyiségű bázis, például nátriumhidrid vagy egy alkálifém-alkoxid hozzáadása a reakcióelegyhez esetenként elősegíti a ciklizációt. Ha A-Z általános képletű vegyületként egy oxálsav-félalkilészter monosavhalogenidjét használjuk, a melléktermékként keletkező sav semlegesítésére egy savakceptort, azaz egy szerves vagy szervetlen bázist, például trietilamint, piridint, nátrium-metoxidot, nátriumhidroxidot adunk a reakcióelegyhez. Az I általános képletű 5-szubsztituált vegyületeket szintén a megfelelő 4-szubsztituált-2-aminokinolin-3-karbonsavamid-származékból állítjuk elő, amely utóbbiakat viszont malonsavnitril és a megfelelő R'-(2-aminofenil)-keton, például 2-aminobenzofenon (R1 fenilcsoport) vagy aminoacetofenon (R1 metilcsoport) reagáltatásával készítünk el, A kapott 2-amino-3-ciano-4-szubsztituált-kinolint ezután 95%-os kénsavban, melegítés közben hidrolizálva a megfelelő 4-szubsztituált-2-amino-kinolin-3--karbonsavamiddá alakítjuk és ezt vizes extrakcióval elkülönítjük. Az eljárásra vonatkozóan lásd Campaigne és munkatársai: J. Hetero. Chem, 8, 111-120 (1971). Az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletekben R2, R 3 , R 4 és R5 közül egy vagy kettő metilszulfinilcsoport, a találmány szerint úgy járunk el, hogy a megfelelő metiltio-származékot az irodalomból ismert körülmények között egy megfelelő oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal vagy egy persavval, például m-klórperbenzoesawal oxidáljuk. A metiltio-származékok előállítására viszont oly módon járunk el, hogy a megfelelő II általános képletű klór-származékot, azaz egy a-ciano-0-(2-nitro-klórfenil)-akrilamidot nátrium-metilmerkaptiddal reagáltatjuk. Ezen eljárás változatai az irodalomban jól ismertek. A II általános képletű metiltioéter például a metilmerkaptid-só in situ előállításával készíthető el, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és ezek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sóit az emlősök allergiás szimptomáinak és reakcióinak gátlására (profüaktikus és terápiás kezeléssel) használjuk, és vagy mint egyedüli terápiás vegyületként, vagy több terápiás vegyülettel, például teofilinnel vagy szimpatomimetikus aminokkal együtt adagolhatjuk őket. Adagolhatjuk őket egymagukban is, általában azonban gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal 5 együtt juttatjuk őket a szervezetbe, a vivőanyagot az adagolás módja és az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint választjuk ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülő leteket például különböző, gyógyászati szempontból elfogadható, semleges vivőanyagokkal keverve tablettaként, kapszulaként, szögletes pasztillaként, pirulaként, cukorral bevont készítményként, porként, aeroszolként, vizes szuszpenzióként vagy oils datként, injektálható oldatként, elixírként, szirupként stb. adagolhatjuk. Vivőanyagként például szilárd hígítókat vagy töltőanyagokat, steril vizes oldatokat vagy különböző nem toxikus szerves oldószereket használunk. Ezenfelül, a találmány szerinti 20 eljárással előállított, orálisan adagolható gyógyszerészeti készítményeket az erre a célra általánosan használt vegyületekkel édesíthetjük és ízesíthetjük is. A használt vivőanyag milyensége és aránya a 25 hatóanyaghoz attól függ, hogy a terápiás vegyületek hogyan oldódnak és milyen kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, függ továbbá az adagolás módjától és a gyógyszerészeti gyakorlattól. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 30 például orálisan, tablettaként adagoljuk, excipiensként például laktózt, nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot vagy dikalciumfoszfátot használunk. Az orálisan adagolható tabletták előállítására használhatunk különböző hígítókat, például keményítőt, 35 algininsavakat vagy különböző szilikát-komplexeket és kenőanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-laurilszulfátot vagy talkumot is, Az orálisan adagolható kapszulák előállításakor gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagként elő-40 nyösen például laktózt vagy nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat használhatunk. Abban az esetben, ha orális adagolásra vizes szuszpenziót készítünk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket emulgeáló vagy a szuszpendálást elő-45 segítő vegyületeket keverhetjük. Hígítóanyagként többek között használhatunk például etanolt, propilén-glikolt, glicerint vagy kloroformot, vagy ezek elegyét. Parenterális adagolásra és inhalálásra a találmány 50 szerinti eljárással előállított vegyületeket szezámolajban vagy mogyoróolajban oldjuk vagy szuszpendáljuk, vagy vizes propilén-glikolban oldjuk, de előállíthatjuk az ismertetett, vízben oldódó, gyógyászati szempontból elfogadható sók steril vizes 55 oldatát ist Ezen különleges oldatokat elsősorban intramuszkuláris és szubkután adagolható injekciók készítésére használjuk. A vizes oldatokat, köztük azo-60 kat is, amelyeket a sók tiszta desztillált vízben való feloldásával készítettünk, intravénás injekciók készítésére is használhatjuk, feltéve ha az oldatok pH-ját előzőleg a megfelelő értékre állítjuk be. Ezen oldatokat ha szükséges pufferolnunk is kell, 65 és a folyékony halmazállapotú hígítóanyaghoz az 4
