171156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
5 171156 6 cseméretű szilikagéllel végezzük. Az eluálást előnyösen nem reakcióképes szerves oldószerekkel, például éterrel, etilacetáttal, benzollal, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal vagy n-hexánnal végezzük, ahogy ezt a későbbiekben ismertetett példákban részletesen megadjuk. Több in vivo és in vitro kísérlettel bizonyítjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új prosztaglandin-származékok a természetes prosztaglandinokhoz hasonló élettani hatással rendelkeznek (lásd később). A vizsgálatok között szerepel többek között a vegyületek hatásának bizonyítása a tengerimalac méhéből, a tengerimalac csípőbeléből és a patkány méhéből kivágott sima izomra, a vegyületek gátló hatásának bizonyítása a norepinefrin-indukált lipolízisre a patkány zsírsejtekben, a hisztamin-indukált börgőgörcsre a tengerimalacban, a vegyületek hatásának bizonyítása a kutya vérnyomására, a vegyületek gátló hatásának bizonyítása a stressz-indukált ulccrációra patkányban, a pentagasztrin-indukált sósav-kiválasztásra patkányban és kutyában, továbbá az ADP- vagy kollagén-indukált vértest-aggregációra. A fenti vizsgálatokban megfigyelt élettani válaszok meghatározzák a kísérleti vegyületek használhatóságát a különböző természetes és patológiás tünetek kezelésében. Ezek a hatások: vérnyomáscsökkentő hatás, bronchodilatációs hatás, értágító hatás, antitrombogén hatás, antiarritmiás hatás, szívserkentő hatás, gyomorfekélyellenes hatás, a sima izmokra kifejtett hatás (ez a hatás eredményezi a megtermékenyülés gátlását, a szülés megindítását, az abortuszt), a nem a sima izmokon keresztül, hanem például a luteolíziskor érvényesülő termékeny ülés-gátlás. A találmány szerinti eljárással előállított újszerű vegyületek a megfelelő, a természetben előforduló prosztaglandinokhoz képest sokkal szelektívebben hatnak, és sok esetben hatásuk hosszabb időn át érvényesül A találmány szerinti eljárással előállított prosztaglandin-származékok közül elsősorban a 13,14-dihidro-16-fenil-co-tetranorprosztaglandin-E2 bír terápiás fontossággal, amely a PGE2 -vel összehasonlítva lényegesen hatásosabb vérnyomáscsökkentő és hatása hosszabb időn át érvényesül. Ugyanakkor a PGEj-höz viszonyítva lényegesen csökken a simaizomzatot serkentő hatása. A találmány szerinti eljárással előállított más 1 3.14-dihidro-16-Ar-szubsztituált-PGE2 -származékok és a 16-Ar-szubsztituált-PGEo és 16-Ar-szubsztituált-PGE2 -származékok, és különösen a lóa-tienil-a>tetranor-PGE2 és a 16/3-naftil-w-tetranor-PGE 2 jelentős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Ezenkívül, az E- vagy A-sorozatba tartozó 16-Ar-szubsztituált-prosztaglandin-származékok különösen hatásosan gátolják a gyomorsav-kiválasztást. Ezért orális adagolással a gyomorfekély és a gyomor hiperaktivitásának kezelésére használhatók. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 15-szubsztituált-l 3,14-dihidro-to-pentanorprosztaglandin-származékok különösen előnyösen használhatók jobb szelektivitásuk miatt. A 16-Ar-szubsztituált-w-pentanor-13,14-dihidro-PGE2 például igen szelektív vérnyomáscsökkentő hatású, míg a 17-Ar-szubsztituált-u>trinor-13,14-dihidro-prosztaglandin-származékok igen szelektív, a simaizomzatra irányuló hatással rendelkeznek. 5 A 17-furil-a;-trinorprosztaglandin F2 a és E 2 simaizom-serkentő hatással rendelkezik, amely hatás a megtermékenyítés szabályozására, abortusz és a szülés megindításában használható, ugyanakkor ezen vegyület vérnyomáscsökkentő hatása csökkent. 10 A találmány szerinti eljárással előállított más E- és F-sorozatba tartozó 17-szubsztituált-co-trinorprosztaglandinok, azaz a 17-Ar-szubsztituált-prosztaglandin-származékok jelentős simaizom-stimuláló hatásúak. Az F-sorozatba tartozó új 16-Ar-szubszti-15 tuált-co-tetranorprosztaglandinok a simaizmokra kifejtett hatás nélkül befolyásolják a megtermékenyülést, A találmány szerinti eljárással előállított 16-tienil-co-tetranorprosztaglandin-E2 és 16-p-bifenil-co-20 -tetranorprosztaglandin-E2 erős bronchodilatációs hatású, ugyanakkor a nem-vaszkuláris simaizmokra kifejtett hatása gyenge. Hasonlóképpen, a találmány szerinti eljárással előállított más 16-Ar-szubsztituált-co-tetranorprosztaglandin-E!- és 25 -E2 -származékok is rendelkeznek jelentős bronchodilatációs hatással, A találmány szerinti eljárással előállított új 15-(kisszénatomszámú)alkil-származékok hasonló jellegű hatással rendelkeznek, mint azok a szintén a 30 találmány szerinti eljárással előállított prosztaglandin-származékok, amelyekből származtathatók és amelyekben R hidrogénatom, Ezen vegyületek sajátossága, hogy hatásuk a szervezeten belül hosszabb időn át érvényesül, mint a kiindulási 35 vegyületeké, amelyekben R hidrogénatom, Azokban az esetekben, amikor a hosszabb időn át tartó hatás lényeges, a 15-(kisszénatomszámú)-alkil-származékokat használjuk a kezeléskor, A találmány szerinti eljárással előállított prosz-40 taglandin-származékok mindegyike gyógyászati szempontból elfogadható kationnal alkotott sóként is használható. Azok a prosztaglandinok, amelyek a 15-ös szén-45 atomon ß-hidroxil-csoporttal és a 15-ös szénatomon kisszénatomszámú alkilcsoporttal rendelkeznek, az epimerjeikhez hasonló hatással rendelkeznek. Egyes esetekben azonban ezeknek a vegyületeknek a szelektivitása felülmúlja az epimerekét 50 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket többféle gyógyászati készítményben adagolhatjuk. Ezek tartalmazhatják a hatóanyagot mint alapvegyületet, vagy mint gyógyászati szem-55 pontból elfogadható sót, és a természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan többféleképpen, például intravénásán, orálisan, felületre például mint aeroszol, intravénásán, intranazálisan stb. adagolhatok. 60 Az abortusz elindítására az E- vagy F-sorozatba tartozó 17-szubsztituált-w-trinorprosztaglandint vizes szuszpenzióban vagy tablettákban adagoljuk, orálisan, naponta 1-7-szer l-20mg-ot. Intravaginális adagolásra a laktózt tartalmazó tabletták 65 vagy hasonló anyagból készült impregnált tampo-3
