171156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására

3 171156 4 megnő, mivel a 15-hidroxilcsoport oxidációja nem köyetkezhet be [Yankee és Bundy, JACS, 94, 3651. (1972), Kirton és Forbes, Prostaglandins 1, 319 (1972)]. Természetesen előnyös lenne olyan, a természetes prosztaglandinokhoz hasonló vegyületek előállítása, amelyek az előbbiekkel azonos élettani hatással rendelkeznek, de amelyek hatása szelektív és aktivitásuk hosszabb időn át érvényesül. Ezen feltételezett vegyületek szelektív hatása révén megszűnnek az egyes, különösen az emésztőrendszerben jelentkező mellékhatások, amelyek gyakran megfigyelhetők a természetes prosztaglandinok szisztémás adagolását követően [Lancet, 536. (1971)]. A találmány szerinti eljárással előállított újszerű vegyületek, az oaril-norprosztaglandin-származékok a későbbiekben megadottak szerint rendelkeznek a fenti tulajdonságokkal. A találmány szerinti eljárás során olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Ara- vagy ß-furil-, a- vagy /3-tienil-, a- vagy (3-naftil-, fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3.4-metilén-dioxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport, vagy halogénatommal, trifluormetil-, fenil-, kisszénatomszámú alkil- vagy kisszénatomszámú alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy ha Ar fenil-, halogénatommal, trifluormetil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, tienil- vagy naftilcsoport. n értéke 0 vagy 1. R hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, W egyszeres kötés vagy egy cisz-helyzetű kettőskötés, Z egyszeres kötés vagy egy transz-helyzetű kettőskötés, ha n értéke 1 vagy 2 és egyszeres kötés, ha n értéke 0, és M oxigénatom, egy II vagy Ha képletű csoport, A találmány tárgya továbbá eljárás ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására. A találmány szerinti eljárás értelmében egy 1 általános képletű vegyület 11- vagy 11- és 15-tetrahidropiraniléter-származékát. ahol Ar, n, R, M, W és Z az előzőekben megadott jelentésű, savval kezeljük, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol M jelentése II vagy Ha általános képletű csoport, és Ar, n, R, W és Z a fent megadott, egy keletkezett, M helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely komplex fémhidriddel redukálunk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol W és Z egyszeres kötés, és Ar, n, R és M a fent megadott, egy keletkezett, W és Z közül legalább egyik helyén kettőskötést tartalmazó I általános képletű vegyületet katalitikusan hidrogénezünk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol W egyszeres kötés, Z transz-kettőskötés és Ar, n, R és M a fent megadott, egy keletkezett, W és Z helyén kettőskötést tartalmazó vegyületet a hidroxilcsoportok szililezése után szelektíven redukálunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat 5 gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk át. Részletesebben, a találmány szerint az la és Ib általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, ahol !0 Ar, n, R, W és Z a fent megadott. Mint az az A reakció vázlaton látható, az (1) általános képletű vegyületeket a tetrahidropiranilcsoportok savas hidrolízisével (4) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A hidrolízist bármely 15 olyan savval végezhetjük, aminek jelenlétében nem következik be a molekula bomlása. Előnyösen a leggyakrabban 65%-os, vizes ecetsavban végezzük a reakciót. A termék a fentiek szerint tisztítható, A (2) általános képletű vegyületek az \-*4 át-20 alakításhoz hasonlóan a (3) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók. A B reakcióvázlaton a különböző köztes termékként használható vegyületek előállítását mutatjuk be. 25 A (7) általános képletű vegyületekből kiindulva előállíthatjuk a ,,2-sorozat" 13,14-dihidro-co-aril-norprosztaglandin-származékait, de előállíthatjuk a (8) általános képletű vegyületeket is, amelyekből viszont megkapjuk az „1-sorozat"-ba tartozó 13.14-30 dihidroxi-oaril-norprosztaglandinokat A (7) általános képletű vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a (8) általános képletű vegyületekké. A (6) általános képletű vegyületekből kiindulva 35 nemcsak az .,1-sorozat "-ba tartozó co-aril-norprosztaglandinokat állíthatjuk elő, hanem a (7)-*(8) átalakítás szerint a (8) általános képletű vegyületeket is. Ezenkívül az Ej- és Fia-sorozatba tartozó 40 co-aril-norpros/.taglandin-szánnazékok a ,,2-sorozat "-ba tartozó megfelelő prosztaglandinokból közvetlenül előállíthatók Ugy járunk el, hogy dimetil-izopropil-szililcsopoi tokkal védjük a hidroxilcsoportokat, a cisz-helyzetű kettős kötést szclektíve 45 redukáljuk, majd eltávolítjuk a védőcsoportot. A (6), (7) és (8) általános képletű vegyületek 15-epimerjeiből előállíthatjuk az előzőekben ismertetett 15-epimer-prosztaglandin-szánnazékokat. az 5-ös, 6-os és/vagy a 13-as és a 14-es szénatomok 50 között egyszeres vegyértékkötést tartalma/ó 15-(kis szénatomszámú)alkil-l 5-szubsztituált-m-pentanorprosztaglandinokat és ezek 15-empÍrjeit a megfelelően szubsztituált 15-epimerekből kiindulva állítjuk elő. 55 A 13,14-dihidro-15-(kisszénatomszámú)alkil-w-aril-norprosztaglandin-származékokat megfelelően szubsztituált köztes termékekből a ß reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az előzőekben ismertetett általános képletű ve-60 gyületek mindegyikében Ar, R és THP az előzőekben megadott jelentésűek. Az előzőekben ismertetett eljárások némelyikében a termékeket kromatográfiás úton tisztítjuk. A kromatografálást például semleges alumíniumhidr-65 oxiddal, szilikagéllel, előnyösen 60—200 mesh szem-2