171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
13 171136 14 mentes dimetilformamiddal készített oldatát 20 órán át nitrogénatmoszférában 110C°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 500 ml jeges vízbe öntjük, és a terméket 3 x 500 ml etilacetáttal kivonjuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson olajjá bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, 2 x 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, 50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott 4,92 g olajos maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 4,11 g (63,4%) olajos L-N-benzilxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-trifluoracetamidoetilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 5 :95 térfogat arányú metanol-kloroform elegy) alapján homogén, Rf = 0,8. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil>2-metil-alanin-2-trifluoracetamidoetilészter hidroklorid előállítása 2,0 g (0,0031 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2- trifluoracetamidoetilészter 125 ml abszolút etanollal készített oldatát 1,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 2,52 atmoszféra kezdeti nyomáson 5,66 órán át hidrogénezzük. A katalizátort nitrogénáramban diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 20-30 C°-on betöményítjük. A maradékot 25 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz 2 ml vízmentes, 7,6 n etanolos sósavoldatot adunk, majd az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etanolban oldjuk, és a terméket etiléterrel kicsapjuk. Ezt a műveletet megismételjük. 800 mg (66,6%) L-3-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-trifluoracetamidoetilészter-hidrokloridot kapunk etanolos szolvátja alakjában. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 1 : 1 térfogatarányú metanol-kloroform elegy) alapján homogén, Rf = 0,8. Elemzés a C14 H, 7 F 3 N 2 0 5 • HCl • C2H 5 OH képlet alapján: számított: C =44,40%, H =5,59%, N = 6,47%, talált: C =44,55%, H =5,29%, N = 6,72%. 6. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-dif enil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2--nikotinoilamidoetilészter előállítása 5,84 g (0,015 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 1,52 g (0,015 mól) trietilamin és 2,77 g (0,015 mól) N-(2"-klór-etil)-nikotinamid 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 20 órán át nitrogénatmoszférában, 95 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 5 lehűtjük, 200 ml jeges vízbe öntjük, és a terméket 3 x 175 ml etilacetáttal kivonjuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az 10 oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 6,28 g (85%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-m etil-alanin-2-nikotinamidoetilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, 15 eluálószer: 1 :4 arányú metanol-benzol elegy) alapján homogén, Rf = 0,45. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-nikotinoilamidoetilészter-dihidrobromid 20 előállítása 1,0 g (2,0 mmól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4^ -difenilmetiléndioxi-fenil)-2-metil-alanin-2- nikotinoilamidoetilészter és 10 ml 30-32%-os vízmentes, 25 ecetsavas hidrogénbromid-oldat elegyét a gázfejlődés befejeződéséig (30 percig) 20—25 C°-on állni hagyjuk. A homogén oldatot csökkentett nyomáson, 20—25 C°-on betöményítjük, és a maradékot 50 ml dietiléterben 3 napon át keverjük. 30 A csaknem fehér szilárd anyagot leszűrjük, 50 rnl vízmentes etiléterrel mossuk, és vákuumban (0,1-0,3 Hgmm nyomáson) 20-25 C°-on szárítjuk. 800 mg (77%) L-3<3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-> -alanin-2-nikotinoilamidoetilészter-dihidrobromidot 35 kapunk, Rf = 0,5 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1:1:1:1:1 térfogatarányú n-butanol — ecetsav— 1%-os vizes nátriumbiszulfit-oldat —benzol — aceton eleggyel futtatva). Elemzés a C18 H 21 N 3 0s • 2HBr • 2H 2 0 képlet 40 alapján: számított: C =38,79%, H =4,88%, N = 7,54%, talált: C =38,79%, H =4,56%, 45 N = 7,37%. 7. példa 50 A) L-N-Benzüoxikarbonil-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin előállítása 3,0 g (0,0126 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szekvihidrát 20 ml 2 n vizes nátrium-55 hidroxid-oldattal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0 C°-on 3 ml benziloxikarbonilklorid 10 ml dietiléterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd a keverést 1 órán át 25 C°-on folytatjuk. A 60 reakcióelegyet ezután 50 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist 6 n sósavoldattal pH = 3-4 értékre savanyítjuk, és a nyers terméket 100 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos fázist 3 x 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-65 szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert 7
