171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
15 171136 16 csökkentett nyomáson lepároljuk. 1,5 g (34,5%) viszkózus, olajos L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-metil-alanint kapunk. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-pivaloiloximetilészter-hidroklorid előállítása 2,1 g (6,1 mmól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin, 0,93 g (6,2 mmól) klórmetil-pivalát, 0,63 g (6,3 mmól) kálium-hidrogénkarbonát, 0,15 g káliumjodid, 60 ml aceton és 4 ml víz elegyét 18 órán át nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd az észter N-benziloxikarbonil-származékát 3 x 50 ml dietiléterrel kivonjuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az olajos maradékot 100 ml abszolút etanol és 4 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldat elegyében oldjuk, és 1 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,73 atmoszféra kezdeti nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 5 ml vízben oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumkarbonát-oldattal pH = 8-ig lúgosítjuk, és az oldhatatlan anyagot 25 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrlethez 1 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldatot adunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,50 g (22,6%) L-3{3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-pivaloiloximetilészter-hidrokloridot kapunk, Rf = 0,86 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 5:2:3 térfogatarányú n-butanol -ecetsav- víz eleggyel futtatva). Op.: 95-105 C° (bomlás). Elemzés a C16 H 23 N0 6 • HCl képlet alapján: számított: C =53,11%, H = 6,69%, N =3,87%, talált: C =53,76%, H =6,64%, N = 3,69%. 8. példa A) 1,3-Propüén-bisz-L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alaninát előállítása 7,8 g (0,023 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin, 2,1 g (0,020 mól) trietilamin és 2,02 g (0,010 mól) 1,3-dibróm-propán 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 15 órán át nitrogénatmoszférában 95 C°-on tartjuk, majd az elegyet 200 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 100 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. 5,4 g (73,8%) 1,3-propilén-bisz-L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-dihidroxifenil-fenil)-2-metil-alaninátot kapunk. 5 B) 1,3-Propilén-bisz-I^3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metü-alaninát-dihidroklorid előállítása 10 5,4 g (7,39 mmól) 1,3-propilén-bisz-L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-áaninát 100 ml 1:3 térfogatarányú etanol-etilacetát eleggyel készített oldatát 2,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,45 at-15 moszféra kezdeti nyomáson, 25 C°-on a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 1 :9 térfogatarányú metanol-etilacetát elegyben oldjuk. Az oldathoz 20 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 5 g szilárd nátriumkarbonátot adunk, keverjük, majd 5 g vízmentes magnéziumszulfátot adunk hozzá, és a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet 1 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldattal megsavanyít-25 juk, és csökkentett nyomáson körülbelül 50-60 ml végtérfogatra bepároljuk. A folyadékfázist dekantálással elválasztjuk a gumiszerű maradéktól. A maradékhoz 25 ml etilacetátot adunk, az elegyet keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük és 30 szárítjuk. 1,74 g (33%) l,3-propilén-bisz-L-3-(3,4--dihidroxi-fenil)- 2-metil-alaninát-dihidrokloridot kapunk etilacetátos szolvátja formájában. Rf = 0,56 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1:1:1:1:1 térfogatarányú n-butanol — aceton - ecetsav - víz-35 — benzol eleggyel futtatva). 9. példa 40 A) 1-Klór-l-szukcinimido-propán előállítása 10 g (0,072 mól) N-propenil-szukcinimid és 1,04 g ón(IV)-klorid elegyébe 6 órán át vízmentes sósavgázt vezetünk. Az oldatot 10 napon át 45 szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eközben a 3. és 4. nap elteltével az oldatot újból sósavgázzal telítjük. Az oldószert 30-40 C°-on lepároljuk. Maradékként sárga, olajos 1-klór-l-szukcinimido-propánt kapunk. 50 B) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenii)-2-metil-alanin-a-szukcinimidopropilészter előállítása 55 10,2 g (0,020 mól) L-N-benziloxikarbonil-3<3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 2,1 g (0,021 mól) trietilamin és 3,51 g (0,020 mól) 1-klór-l-szukcinimido-propán 20 ml dimetil-60 formamiddal készített oldatát 10 órán át 90C°-on tartjuk, majd 200 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 100 ml etiléterrel kivonjuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes 65 nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magné-
