171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
11 171136 12 számított: C =51,86%, H =6,05%, N = 6,7%, talált: C =51,98%, H =5,87%, N = 6,65%. 3. példa A) Az L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-dihidroxifenil-metiléndioxifenii)-2-metil-alanin-a•szukcinimidoetilészter izomerek elválasztása 150,5 g, a 2. példa szerint előállított diasztereomer-elegyet 1200 ml benzol és 100 ml abszolút metanol forrásban levő elegyében oldunk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet körülbelül 700 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékhoz 100 ml abszolút metanolt adunk, majd zavarosodásig 1000 ml hexánnal hígítjuk. Az elegyhez oltókristályt adunk, és a kristályosodást a lombik falának kapargatásával megindítjuk. Az elegyet körülbelül 16 órán át 5 C°-on tartjuk, majd a nyers, kristályos a-izomert leszűrjük, 200 ml 1 :1 térfogatarányú benzol-hexán eleggyel szuszpendálás közben mossuk, és 70 C°-on szárítjuk. 68,1 g a-izomert kapunk, op.: 185,5-191 C°. Az a-izomer két további átkristályosítás után kapott, analitikai tisztaságú mintája 199,5-201,5 C°-on olvad. Elemzés a C3 7H34N 2 0 8 képlet alapján: számított: C =70,02%, H =5,40%, N = 4,41%, talált: C = 70,22%, H = 5,52%, N = 4,29%. Az a-izomer elkülönítésekor és mosásakor kapott anyalúgokat és mosófolyadékokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 60C°-on szárazra pároljuk. A ß-izomert igen viszkózus olaj alakjában kapjuk. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid-dihidrát (ö-izomer) előállítása 10,0g (0,016 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter (ő-izomer) 140 ml 1 :3 arányú abszolút etanol-etilacetát eleggyel készített oldatát 4,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,8 atmoszféra kezdeti nyomáson, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig (20 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort nitrogénáramban kiszűrjük, a szűrletet 2,0 ml 9,4 n etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson 30-40 C°-on szárazra pároljuk. Az amorf, szilárd maradékot 50 ml meleg 95%-os etanolban oldjuk, szűrjük, és a szűrletet a zavarosodás feüépéséig vízmentes éterrel hígítjuk (ehhez 68 ml éterre van szükség). A zavaros elegyet oltókristállyal beoltjuk, és a kristályosodást a lombik falának kapargatásával beindítjuk. A kristályos terméket elkülönítjük, és a difenilmetán nyomainak eltávolítása érdekében 300 ml vízmentes éterrel keverjük össze. 1 óra elteltével a szilárd anyagot elkülönítjük, és éjszakán át 70C°-on szárítjuk. 3,7 g, 123-126 C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. 20 ml 95%-os etanolból 5 átkristályosítva 3,36 g (51%) L-3-(3,4-dihidroxi- f e nil) - 2 - metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid-dihidrátot (ß-izomer) kapunk, op.: 129-131 C° (bomlás) (éjszakán át 70C°-on szárítva). A termék vékonyrétegkromatográfiás 10 vizsgálat alapján (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 1 :1 térfogatarányú metanol-benzol elegy) homogén, Rf-értéke 0,7. [aß40= +33,46° (c= 1,5, metanolban). Elemzés a C16 H 20 N 2 O 6 • HCl • 2 H20 képlet 15 alapján: számított: C =47,00%, H =6,16%, N = 6,85%, talált: C =46,85%, H =6,12% 20 N = 6,76%, C =47,09%, H =6,16%, N = 6,61%. 25 4. példa A) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinirnidoetilészter-hidroklorid (a-izomer) előállítása 30 10,0 g (0,016 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-a- szukcinimidoetilészter (a-izomer) 140 ml 1:3 arányú abszolút etanol-etilacetát eleggyel készített oldatát 35 10%-os palládium/csontszén katalizátor (4,2 g) jelenlétében, 2,8 atmoszféra kezdeti nyomáson, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel teljessé válásáig (27,5 órán át) hidrogénezzük. Az elegyhez 2 ml 9,4 n vízmentes, etanolos sósavoldatot adunk, 40 és a katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot 200 ml dietiléterrel, 2 x 200 ml benzollal, és végül 2 x 200 ml benzollal, és végül 2 x 200 ml dietiléterrel összerázzuk. A visszamaradt 45 szilárd anyag az L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid (a-izomer) dietiléteres szolvátja. Rf = 0,7 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1 : 1 térfogatarányú metanol-benzol eleggyel futtatva). A kromatográfiás 50 vizsgálat szerint a termék 12% difenilmetán-szennyezést tartalmaz,, [a]TM = -18,75° (c = l,68, metanolban). 55 5. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2--trifluoracetamidoetilészter 60 előállítása 5,09 g (0,010 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 1,01 g (0,010 mól) trietilamin és 1,76 g (0,010 mól) 65 N-(2-klór-etil)-2,2,2-trifluor-acetamid 20 ml víz-
