171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
39 171136 40 32. példa A) L-3-(3,4-Difenil-metiléndioxifenil)-2--metil-alanin-hidroklorid előállítása 19,3 g (0,0777 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2--metil-alanin-hidroklorid és 37 g (0,156 mól) diklór-fenil-metán elegyét lassú keverés közben egy 190 C°-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük. A reakció beindulása után, amit heves gázfejlődés jelez, az elegyet 190 C°-on 6 percig erélyesen keverjük, majd a forró olajfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 25-30 C°-ra hagyjuk hűlni. 12 kísérletből származó nyers terméket egyesítünk, a nyers terméket 3 liter dietiléterrel feliszapoljuk, szűrjük, további 2 liter dietiléterrel mossuk, és 30 C°-on 50 Hgmm nyomáson szárítjuk. A terméket átkristályosítás céljából etanolban oldjuk, és etilacetáttal kicsapjuk. 255 g (66,4%) L-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-hidrokloridot kapunk, op.: 267-268 C° (bomlás). B) L-3-(3,4-Difenil-metiléndioxifenil)-2--metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter előállítása 1,4 g (4,0 mmól) L-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metü-alanin és 0,65 g (4,0 mmól) N-(a-klór-etil)-szukcinimid 5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 23 órán át 20-25 C°-on keverjük. Az elegyhez 150 ml vizet adunk, majd az elegy pH-ját telített vizes nátriumkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A terméket 500 ml éterrel kivonjuk. Az éteres fázist 4 x 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és 35-40 C°-on 15-20 Hgmm nfomáson betöményítjük. Nyers L-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilésztert kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. C) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenü)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid előállítása 1,0 g (2,0 mmól) L-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter 25 ml 1 :3 térfogatarányú abszolút etanol-etilacetát eleggyel készített szuszpenzióját 1,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 2,8 atmoszféra kezdeti nyomáson 23 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson 30—40 C -on bepároljuk. A maradékot 50 ml 1:9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyben oldjuk, az oldathoz 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és körülbelül 5 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízmentes kloroformban oldjuk, az oldatot jégfürdőn hűtjük, és az oldatba 15 percig sósavgázt vezetünk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 3 x 25 ml vízmentes éterrel mossuk, majd 25 ml etilacetátban szuszpendáljuk, és lezárt lombikban, nitrogénatmoszférában éjszakán át állni hagyjuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük, 30 ml hexánban 2 órán át keverjük, majd leszűrjük és vákuum-exszikkátorban kalciumklorid fölött szárít-5 juk. L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidrokloridot kapunk a'j3-izomerelegy alakjában. Rf = 0,7 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú metanol-benzol eleggyel futtatva). 33. példa A) L-3-(3,4-Diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-15 -hidroklorid előállítása 320 ml jégecet és 24 ml acetilklorid elegyéhez egyetlen részletben 69,4 g (0,291 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szeszkvihidrátot adunk. 20 A reakcióelegy körülbelül 50C°-ra melegedik, és átlátszó oldat képződik. Ezen a hőmérsékleten további 85 ml acetükloridot adunk 10 perc alatt az elegyhez. A kapott átlátszó, halványsárga oldatot 14 órán át 20-25 C°-on állni hagyjuk, majd az 25 elegyhez 15 perc alatt 400 ml vízmentes etilétert adunk. Az etiléter utolsó részleteinek beadagolásakor fehér csapadék kiválása indul meg. Az elegyet 30 percig 20-25 C°-on, majd 1 órán át 5-10C°-on keverjük, végül 2 órán át -10C°-on 30 tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, 150 ml 3:7 térfogatarányú ecetsav-etiléter elegyben szuszpendáljuk, szűrjük, és 500 ml etiléterrel mossuk. A terméket 2 órán át 70 C°-on szárítjuk. 83,7 g (88%) L-3-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-hidro-35 kloridot kapunk, op.: 196,0-197,0C°. B) L-3-(3,4-Diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid előállítása 40 1,66 g (5 mmól) L-3-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-hidroklorid, 0,51 g (5 mmól) trietilamin és 0,81 g (5 mmól) N-(a-klór-etil)-szukcinimid 5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 20-24 órán át 45 20-25 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 20 ml etilétert adunk, néhány percig keverjük, majd az etiléteres fázist dekantálással elválasztjuk. Ezt az extrakciós műveletet, amellyel a dimetilszulfoxidot távolítjuk el, háromszor megismételjük. A maradé-50 kot 10 ml abszolút etanolban oldjuk, és a terméket etiléterrel kicsapjuk az oldatból. Ezt a átcsapásos tisztítási műveletet kétszer megismételjük. Tiszta L - 3 -( 3,4 -diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-0!-szukcinimidoetilészter-hidrokloridot kapunk. 55 C) L-3<3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid előállítása 60 1,8 g (3,94 mmól) L-3-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-a-szukcinimidoetilészter-hidroklorid 10 ml 1 n sósavoldattal készített oldatát 5 órán át nitrogénatmoszférában, 20-25 C°-on keverjük. Az elegyet 20 órán át 0,1-0,3 Hgmm nyomáson 65 liofüizáljuk, majd a maradékhoz. 50ml 1:9
