171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására

171136 41 42 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyet, 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 5g szilárd nátriumkarbonátot adunk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra 5 pároljuk. A maradékot 20 ml vízmentes kloroformban oldjuk, az oldatot jégfürdőn hűtjük, és 15 perc alatt sósavgázzal telítjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 3 x 25 ml vízmentes etiléterrel szuszpendálás közben mossuk, majd 25 ml etilacetátban 10 szuszpendáljuk, és a szuszpenziót zárt lombikban, nitrogénatmoszférában éjszakán át állni hagyjuk. Az L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin- a-szukcinimidoetilészter-hidrokloridot leszűrjük, és vákuum-exszikkátorban kalciumklorid fölött szárítjuk. 15 A terméket a és ß izomerek elegye formájában kapjuk. Rf =

0,7 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1 : 1 térfogatarányú metanol-benzol eleggyel futtatva). 34. példa A) Szukcinamidsav-benzilészter előállítása 25 23,4 g (0,20 mól) szukcinamidsav, 25,4 g (0,20 mól) benzilklorid, 20,2 g (0,20 mól) trietilamin és 250 ml dimetilformamid elegyét 20 órán át 95 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és a terméket 2 x 200 ml éterrel kivonjuk. 30 Az éteres fázisokat egyesítjük, 2 x 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 40C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson betö- 35 ményítjük. Szukcinamidsav-benziíésztert kapunk. B) N-Hidroximetil-szukcinamidsav-benzilészter előállítása 40 20,7 g (0,10 mól) szukcinamidsav-benzilészter 150 ml etilacetáttal készített, 25 C°-os oldatához keverés közben 3,0 g paraformaldehidet és 1 ml 20súly%-os etanolos káliumhidroxid-oldatot adunk. 45 Az elegyet 20 órán át 25 C°-on keverjük, majd zavarosodásig hexánt adunk hozzá. A kapott elegyet 24 órán át 5 C°-on tartjuk. Az oldószert dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml hexánnal mossuk. N-Hidroximetil-szukcinamidsav- 50 -benzilésztert kapunk. C) N-Klórmetil-szukcinamidsav-benzilészter előállítása 55 24,2 g (0,10 mól) N-hidroximetil-szukcinamidsav-benzilészter és 28,9 g (0,11 mól) trifenil-foszfin 500 ml széntetrakloriddal készített oldatát 12 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A 60 csapadékot leszűrjük, benzollal mossuk, majd a szerves fázist 30-40 C°-on 15-20 Hgmm nyomáson bepároljuk. Nyers N-klórmetil-szukcinamidsav-benzilésztert kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. 65 D) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-benzilszukcinamidometilészter előállítása 10,2g (0,020 mól) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-elanin, 2,02 g (0,020 mól) trietilamin és 5,12 g (0,020 mól) N-klórmetil-szukcinamidsav-benzilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 5 órán át 70C°-on, majd 5 órán át 20-30 C°-on keverjük, végül 200 ml vízbe öntjük. A terméket 3x 100 ml etilacetáttal kivonjuk, a szerves extraktumot 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet 30-40 C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson bepároljuk. L-N-Benzilo x i ka r b o nil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-benzilszukcinamidometilésztert kapunk. E) I^3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinamidometilészter-hidroklorid előállítása 13,8g (0,0189 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin- benzilszukcinamidometilészter 180 ml 25:75 térfogatarányú abszolút etanol — etilacetát eleggyel készített oldatát 5g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 20-25 C°-on, 2,8 atmoszféra kezdeti nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig (18 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml 1 :9 térfogatarányú abszolút etanol — etilacetát elegyben oldjuk, az oldathoz 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és szilárd nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet 2 percig keverjük. Az elegyhez 10 g vízmentes magnéziumszulfátot adunk, majd néhány perc elteltével a szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25 ml hexánnal, majd 25 ml etilacetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az a-metil-3,4--dihidroxi-fenil-alanin utolsó nyomainak eltávolítása érdekében a maradékot a fent ismertetett módon ismét nátriumkarbonáttal kezeljük, majd 3 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldattal hidrokloridjává alakítjuk. L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin -szukcinamidometilésztert kapunk hidrokloridja formájában. F) L3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinamidometilészter-hidroklorid-hidrát előállítása 3,95 g (10 mmol) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinamidometilészter-hidroklorid és 100 ml acetilklorid elegyét 6 órán át 25 C°-on keverjük. Az elegyet 35 C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson bepároljuk, a maradékot 25 ml In sósavoldatban oldjuk, és az oldatot 5 órán át nitrogénatmoszférában, 20-25 C°-on keverjük. Az oldatot 20 órán át 0,1-0,3 Hgmm nyomáson liofilizáljuk, majd a maradékhoz 50 ml 1:9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyet, 5 ml telí-21