171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására

37 171136 38 30. példa A) L-3-(3,4-Diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-hidroklorid előállítása 5 320 ml jégecet és 24 ml acetilklorid elegyéhez egyetlen részletben 69,4 g (0,291 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szeszkvihidrátot adunk. A reakcióelegy körülbelül 50C°-ra melegedik, és átlátszó oldat képződik. Az elegyhez ezen a 10 hőmérsékleten 10 perc alatt további 85 ml acetilkloridot adunk. A kapott átlátszó, halványsárga oldatot 14 órán át 20-25 C°-on állni hagyjuk, majd 15 perc alatt 400 ml vízmentes étert adunk hozzá. Az utolsó oldószer-részletek beadagolásakor 15 fehér, szilárd csapadék kezd kiválni. A keveréket 30 percig 20-25 C°-on és 1 órán át 5-10C°-on keverjük, majd 2 órán át -l0C°-on tartjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, 150 ml 3 :7 térfogatarányú ecetsav - etiléter elegyben szuszpendáljuk, 20 szűrjük, és 500 ml etiléterrel mossuk. A terméket 2 órán át 70 C°-on szárítjuk. 83,7 g (88%) L- 3 -(3,4-diacetoxi-fenil)-2-metil-alanin-hidrokloridot kapunk, op.: 196,0-197,0 C°. 25 B) L-3-(3,4-Diacetoxi-fenil)-2-metil-alanilklorid-hidroklorid előállítása 6,60 g (0,020 mól) L-3-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-me- 30 til-alanin-hidroklorid és 40 ml tionilklorid elegyét 2 órán át 60 C°-on keverjük. Amikor a szilárd anyag már teljes mértékben feloldódott, a tionilklorid fölöslegét 40-50 C°/l5-20 Hgmm nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 50 ml metilén- 35 kloridot adunk, majd ismét 40-50 C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. A terméket 30 percig 40 C°-on, 0,2-0,5 Hgmm nyomáson szárítjuk. L-3-(3,4-Diacetoxi-fenil)-2-metil-alanilklorid-hidroklo- 40 ridot kapunk. C) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrát 45 előállítása 3,87 g (30 mmól) N-hidroximetil-szukcinimid 20 ml kloroformmal készített, 25 C°-os oldatához 3,50 g (10 mmól) L-3-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-metil- 5

0 -alanilklorid-hidroklorid 20 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd a kloroform főtömegét 15-20 Hgmm nyomáson, 30-40 C°-on lepároljuk. A maradékot 10 ml In 5S sósavoldattal hígítjuk, és 2 x 20 ml etiléterrel extraháljuk. A vizes fázist 5 órán át nitrogénatmoszférában 20—25 C°-on keverjük, majd az oldatot 20 órán át 0,1—0,3 Hgmm nyomáson liofilizáljuk. A maradékot 50 ml 1:9 térfogat- 60 arányú etanol-etilacetát elegy, 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldat és 5 g szilárd nátriumkarbonát keverékéhez adjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a 65 szűrletet 30-40 C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson betöményítjük. A maradékot 25 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml vízmentes 0,6 n etanolos sósavoldatot adunk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)- 2 - me til - alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrátot kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol elegy) alapján egységes, Rf = 0,5. Op.: 118-120C0. 31. példa A) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-N-karboxanhidrid előállítása 9,0 g (0,038 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szeszkvihidrát 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába telítésig (25 percig) foszgéngázt vezetünk. Ezalatt a reakcióelegy 45 C°-ra melegedik. Az oldatot nitrogéngáz, bevezetése közben 50 percig keverjük, majd az oldhatatlan anyagot diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet 30-35 C°-on, 15—20 Hgmm nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, és az oldathoz zavarosodásig hexánt adunk. Az elegyet néhány napon át 0—5 C°-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 25 C°-on 0,1—0,3 Hgmm nyomáson szárítjuk. Az L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin N-karboxanhidridjét kapjuk. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrát előállítása 2,37 g (10 mmól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-N-karboxanhidrid és 1,29 g (10 mmól) N-hidroximetil-szukcinimid oldatát az N-karboxanhidrid reakciójának teljessé válásáig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 30-40 C°-on, 15—20 Hgmm nyomáson betöményítjük, és a maradékot 50 ml benzollal, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot 50 ml 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegy és 10 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldat keverékével összerázzuk, szűrjük, és a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 25 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrátot kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 3 :7 arányú metanol-benzol elegy) alapján egységes, Rf = 0,5. Op.: 118-120 C°. 19