171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
35 171136 36 vízzel eluáljuk, majd amikor az eluátumfrakciók már nem adnak pozitív vas(III)-klorid próbát, az eluálást 1 n ecetsav-oldattal folytatjuk. Az észtert tartalmazó frakciót (55 ml, pH = 3,2) 1 n sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk, és 20 órán át 0,1-0,3 Hgmm nyomáson liofilizáljuk. Az L-3-(3,4--dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin- a-szukcinimidoetilészter-hidrokloridot ecetsavas szolvátja formájában kapjuk. Op.: 129-131 C° (bomlás). Elemzés a C16 H 20 N 2 0 6 • HCl • 1/3 C2H 4 0 2 képlet alapján: számított: C =50,96%, H =5,73%, N = 7,13%, talált: C =50,48%, H =6,13%, N = 6,77%. 28. példa L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-3--acetamidopropilészter-hidrogénoxalát-hidrát előállítása 250 g L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin--szeszkvihidráthoz 25 C°-on 275 ml tionilkloridot adunk, és az elegyet gőzfürdőn melegítjük. Két órás melegítés után a sűrű reakcióelegyet 7,5 ml dimetilformamid és 25 ml benzol elegyével hígítjuk, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig gőzfürdőn keverjük. Az elegyhez 100 ml benzolt adunk, a nyers kénessavésztert leszűrjük, 100 ml benzollal, 100 ml kloroformmal és 100 ml éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 280 g kénessavészter közbenső terméket kapunk, op.: 199 C° (bomlás). 13,7 g nyers kénessavészter közbenső termék, 24,98 g (0,212 mól) N-acetil-propanolamin és 2 g vízmentes dimetilformamid elegyét 20 órán át gőzfürdőn keverjük, majd az elegyet lehűtjük. A reakcióelegyet 6 x 200 ml etiléterrel, 4 x 200 ml metilénkloriddal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A félig szilárd maradékot 200 ml 1 :4 térfogatarányú etanol-etilacetát elegy, 20 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldat és 20 g szilárd nátriumkarbonát keverékéhez adjuk. Az elegyet alaposan összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet 3,2 g oxálsav 50 ml etanollal készített oldatához adjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk, és a terméket 500 ml etiléterrel kicsapjuk. Ezt a műveletet - 500 ml etilacetát kicsapószer felhasználásával - megismételjük. L-3-(3,4-Dihidro xi- f e nil)-2-metil-alanin-3-acetamidopropilészter-hidrogénoxalát-hidrátot kapunk, Rf = 0,45 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1 :3 térfogatarányú metanol-kloroform eleggyel futtatva). Op.: 95-98 C°. Elemzés a C1S H 22 N 2 0 S • C 2 H 2 0 4 • H 2 0 képlet alapján: számított: C =48,80%, H =6,26%, N = 6,69%, talált: C =48,73%, H =6,85%, N = 6,68%. 29. példa L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetamidoetilészter-hidroklorid előállítása 10 88,3 g (0,30 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-hidroklorid etanolos szolvát (a hidroklorid etanolos oldatának csökkentett nyomáson végzett betöményítésével kapott termék) és 146,4 g (1,42 mól) N-acetil-etanolamin szuszpenzióját nitro-15 génatmoszférában 104-108 C°-ra melegítjük, és az elegyhez 15 perc alatt, keverés közben 0,713 mól tionilkloridot adunk. Az adagolás alatt a reakcióelegy erősen habzik. Az adagolás után a reakcióelegyet 18 órán át 104—108 C°-on keverjük, 20 ezután 7 perc alatt újabb 42,4 g (0,357 mól) tionilkloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet további 3,5 órán át keverjük 104-108 C°-on, majd 30C°-ra hűtjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott viszkózus, olajos maradékot 25 100 ml kloroformban szuszpendáljuk, és a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. Ezután az olajat 100 ml benzollal mossuk, és a benzolt dekantálással eltávolítjuk. A maradékot 700 ml 30 izopropanolban oldjuk, és az oldatot 6 liter etiléterbe töltjük. A kivált csapadékot 500 ml etiléterrel mossuk, majd 6 liter 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegy, 150 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldat és 100 g szilárd nátriumkar-35 bonát keverékéhez adjuk, és a keveréket alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kívánt acetamidoetilésztert a szabad bázis formájában 40 kapjuk. A bázist 15 g fumársav 300 ml izopropanollal készített oldatához adjuk, és a fumarát-sót etiléterrel kicsapjuk. A terméket izopropanolban oldjuk, etiléterrel ismét kicsapjuk, majd 200 ml 1 : 9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegy, 20 ml 45 telített vizes nátriumkarbonát-oldat és 20 g szilárd nátriumkarbonát keverékével alaposan összerázzuk. A kapott szabad bázist 100 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz 10 ml 9,6 n sósavoldatot adunk, és a hidroklorid-sót 1 liter etiléter beada-50 golásávai kicsapjuk. Etanol — etiléteres háromszori átcsapás után tiszta L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetamidoetilészter-hidrokloridot kapunk, Rf = 0,57 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 1 : 1 térfogatarányú metanol-benzol eleggyel fut-55 tátva). Op.: 125-130 C° (bomlás). Elemzés a Ci4 H 20 N 2 O 5 • HCl képlet alapján: 60 számított: C =50,52%, H =6,36%, N = 8,41%, talált: C =50,49%, H =6,69%, 65 N = 8,49%.
