171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
23 171136 24 105-110 C°-on keverjük, majd 400ml jeges vízbe öntjük. A terméket 800 ml etiléterrel kivonjuk. Az éteres fázist 100 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 800 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 2,25 g (21,5%) 1,2-etilén-bisz-[L-N-benzilo xikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alaninátot] kapunk. B) L,L-2-[2<3,4-Difenil-metiléndioxibenzil)-alaniloxi]-etil-2-(3,4-dihidroxi-benzii)-alaninát bisz-hidrogénoxalát előállítása 2,25 g (2,2 mmól) 1,2-etilén-bisz-(L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alaninát) 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 1,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,1 atmoszféra kezdeti nyomáson a hidrogénfelvétel teljessé válásáig (28 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml 1:9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyet, 2 ml telített vizes nátriumkarbonát --oldatot és 3g szilárd nátriumkarbonátot adunk, az elegyet 15 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 :7 térfogatarányú metanol-benzol elegyet használunk. A kapott 220 mg súlyú terméket 10 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 500 mg oxálsavat adunk, majd az oxalát-sót etiléterrel kicsapjuk. A terméket tisztítás céljából ismét etanol-éteres kicsapásnak vetjük alá. 246 mg (14%) L,L-2-[2-(3,4-difenil-metiléndioxibenzil)-alaniloxi]-etil-2-(3,4- dihidroxi-benzil)-alaninát-bisz-hidrogénoxalátot kapunk, op.: 145-150 C°. Elemzés a C35 H 36 N 2 0 8 • 2 C 2 H 2 0 4 képlet alapján: számított: C =59,08%, H =5,08%, N = 3,53%, talált: C =59,15%, H =5,18%, N = 3,55%. 16. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2--ftálimidoetilészter előállítása 10,18 g (0,020 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 2,12 g (0,021 mól) trietilamin és 5,08 g (0,020 mól) N-(2-bróm-etil)-ftálimid 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát éjszakán át nitrogénatmoszférában, 105-110 C°-on keverjük, majd 600 ml jeges vízbe öntjük. A terméket 3 x 100 ml etiléterrel kivonjuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 10,88 g (80%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metilén-dioxifenil)-2-metil-alanin-2-ftálimidoetilésztert kapunk, Rf = 0,53 (fluoreszcens szüikagél-5 -vékonyrétegen kloroformmal futtatva). B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-fáltimidoetilészter-hidroklorid előállítása 10 10,88 g (0,0159 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metioléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-ftáimidoetilészter 125 ml etilacetáttal készített oldatát 6g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelen-15 létében 2,17 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig (5 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 150 ml abszolút etanol és 4 ml vízmentes 20 5,15 n etanolos sósavoldat elegyében oldjuk, és 4,3 g palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 1,9—2,65 atmoszféra nyomáson 5 napon át hidrogénezzük. Ez idő alatt az elegyhez további 4,3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. A 25 katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot 100 ml petroléterrel mossuk, és etanolban oldjuk. A terméket éterrel csapjuk ki az etanolos oldatból. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd a 30 terméket csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,80 g (41,8%) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metü-alanin-2-ftálimidoetilészter-hidrokloridot kapunk, op.: 138,0-140,0 C° (bomlás). A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens 35 szilikagél-lemez, eluálószer: 1 : 1 térfogatarányú metanol-benzol elegy) egységes, Rf = 0,61. Elemzés a C2 oH 20 N 2 0 6 • HCl képlet alapján: 40 számított: C = 57,07%, H=5,03%, N = 6,65%, Cl = 8,42%, talált: C =56,31%, H=5,62%, N = 6,48%, Cl = 8,75%. 17. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-50 -acetoxietilészter előállítása 10,0 g (0,0196 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 2,39 g (0,0235 mól) trietilamin és 2,40 g (0,0196 mól) 55 2-klór-etilacetát 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát 20 órán át nitrogénatmoszférában 110C°-on keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A terméket 4 x 200 ml etiléterrel kivonjuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel, 60 200 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 700 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 :95 tér-65 fogatarányú metanol-kloroform elegyet használunk.
