171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
25 171136 26 5,60 g (48%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil- me t il éndioxifenil)-2-metil-alanin-2-acetoxietilésztert kapunk. 5 B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetoxietilészter előállítása 5,60 g (0,0094 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-acet- 10 oxietilészter 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 2,8 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,6 atmoszféra kezdeti nyomáson a hidrogénfelvétel teljessé válásáig (24 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 15 csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml petroléterrel mossuk. A maradékot 124 ml 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyben oldjuk, az oldathoz 6,2 g nátriumkarbonátot és 4 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk, és az 20 elegyet 20 percig keverjük. Az elegyet szűrjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, ismét szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :4 térfogatarányú méta- 25 nol-benzol elegyet használunk. A terméket tisztítás céljából etilacetátban oldjuk, majd ciklohexánnal kicsapjuk. 1,01 g (36%) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-acetoxietilésztert kapunk, op.: 114-118 C° (bomlás). 30 Elemzés a Ci4 Hi 9 N0 6 képlet alapján: számított: C =56,55%, H =6,44%, N = 4,71%, 35 talált: C =56,64%, H =6,63%, N = 4,33%. 18. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil- 45 -metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2--benzamidoetilészter előállítása 10 0 g (0,0196 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 2,1 lg 50 (0,021 mól) trietilamin és 3,64 g (0,0196 mól) N-(2-klór-etil)-benzamid 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 20 órán át nitrogénatmoszférában 110C°-on keverjük, majd 400 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 100 ml 55 vízzel mossuk, és 200 ml etiléterben oldjuk. Az éteres oldatot 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. 60 11,21 g (87%) L-N-benziloxikarbonil-3-(3,4--difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-benzamidoetilésztert kapunk, Rf = 0,7 (fluoreszcens szilikagél-vékonyrétegen 5 :95 térfogatarányú metanol-kloroform eleggyel futtatva). 65 B) I^3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-benzamidoetilészter-oxalát-hemihidrát előállítása 11,21 g (0,017 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-2-benzamidoetilészter 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 5,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,1 atmoszféra kezdeti nyomáson 7 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 100 ml petrolétert adunk, és az elegyet éjszakán át keverjük. Az oldatlan anyagot 250 ml 1 : 9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyben oldjuk, 12 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 12 g nátriumkarbonátot adunk hozzá, 10 percig rázzuk, majd szűrjük. A szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 1,3 g oxálsav 25 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk, és az oxalát-sót etiléterrel kicsapjuk. 1,60 g (23%) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-benzamidoetilészter oxalát-hemihidrátot kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer 1 :1 térfogatarányú metanol-kloroform elegy) egységes, Rf = 0,44. Elemzés a C19 H 22 N 2 0 5 • 1/2C2 H 2 0 4 • 1/2 H 2 0 képlet alapján: számított: C = 58,24%, H = 5,86%, N = 6,79%, talált: C = 58,39%, H = 5,73%, N = 6,37%. 19. példa A) L-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-naftalimidometilészter előállítása 10,2 g (0,020 mól) L-N-karbobenziloxi-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-rnetil-alanin, 2,02 g (0,020 mól) trietilamin és 4,9 g (0,020 mól) N-klórmetil-naftalimid 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát 20 órán át 90 C°-on keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A terméket 200 ml etilacetáttal kivonjuk. A szerves fázist 50 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 13,1 g (91%) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)- 2-metil-alanin-naftalimidometilésztert kapunk. B) L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-naftalimidometilészter-hidroklorid előállítása 13 g (0,0181 mól) L-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin- naftal-13
