171110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás scabies gyógyitására alkalmas plasztikus gél készítésére

3 171110 4 - megfelelő stabilitással rendelkezzék, hogy a nagyüzemi gyártás és a forgalmazás biztosítható legyen. A találmányunk szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy egy ezideig antiscabietikumként nem alkalmazott peszticid hatóanyagot, a klórfenamidint, adjuvánsok segítségével alacsony koncentrációban plasztikus gél formájú készítménnyé dolgozzuk fel. E célt úgy értük el, hogy a hatóanyagot melegítés közben koleszterinben, koleszterin-észterben, vagy tisztított gyapjúzsírban oldottunk fel, és az így kapott oldatot melegen emulgeáltattuk metilszalicilátot tartalmazó polietilénglikol-keverékben. Az emulziót keverés közben hűlni hagytuk. Az így kapott antiscabietikus kenőcs jól kielégíti az előzőekben felsorolt követelményeket. Találmányunk elsősorban azon a felismerésen alapszik, hogy egyrészt a jó akaricid sajátságokkal rendelkező klórfenamidin [NM2-metil-4-klór-fenil)-NN-dimetil-formamidin] ovocid hatását a koleszterin és a koleszterin-észterek jól szinergizálják, másrészt ezekben az anyagokban feloldva a klórfenamidint. magasabb hőmérsékleten (90-150 C°) polietilén-glikolokkal olyan emulziót készíthetünk, amely lehűtve megfelelő minőségű kenőcsöt ad. A klórfenamidin hatóanyagként - a rendelkezésre álló peszticid hatóanyagok közül - főleg azért a legalkalmasabb, mert kiemelkedő akaricid sajátossága mellett toxícitási jellemzői, különösen a dermális toxicitása nagyon kedvező. A gyártó cég körültekintően dokumentált adatai szerint a klórfenamidin LD 50 értéke patkányokon orális bejuttatás esetén ugyan 250 mg/tskg. dermálisan viszont 4000 mg/tskg, nyulakon a dermális LD 50 érték már nagyobb, mint 4000 mg/tskg. Bőrizgató hatás sem volt kimutatható. Ezen toxikológiai adatok a tömény hatóanyagra vonatkoznak [CIBA-Department Agrochemie Mai, (1969)]. A hatóanyag kedvező toxicitási adatai ellenére kívánatosnak látszott olyan adjuváns keresése, amely a parazitaölő hatást fokozza, így az alkalmazandó koncentráció tovább csökkenthetőc Mivel elsősorban az ovicid hatás megjavítása volt fontos, ezért kísérleteinket úgy végeztük, hogy tesztorganizmusként Pediculus humánus v. vestimenti serkeit használva, klórfenamidin és különböző, fiziológiailag közömbös anyagok keverékével exponáltuk a serkéket, majd inkubálás után a mortalitást meghatároztuk. 3 napos serkékből 50-50 darabot különböző koncentrációjú chlorfenamidint és chlorfenamidint plusz különböző adjuvánsokat tartalmazó vizes emulziókban áztattunk 10 percig. Áztatás után az emulziókat a serkékről vízzel eltávolítottuk, majd leöblítettük a serkéket, s ezt követően 8 napon keresztül 37 C° hőmérsékletű termosztátban inkubáltuk. Az inkubálási idő után értékeltük az elpusztult serkék számát. Nagyszámú vegyület kipróbálása után azt találtuk, hogy a szteránvázas alkoholok, különösen a koleszterin és az izokoleszterin (valamint ezek észterei) előnyösen potenciálják a chlorfenamidin akaricid hatását. Valószínűleg, a méreganyag felszívódásának a parazita szervezetbe való elősegítésével 30-40%-kal csökkentik az LC50

értéket. Ennek illusztrálására az alábbi táblázatban 5 feltüntetjük különböző chlorfenamidinkoncentrációk parazitaölő hatását, koleszterin nélkül és különböző arányban adagolt koleszterin jelenlétében. A koleszterin mennyiséget a chlorfenami-10 din : koleszterin súlyviszonyában adtuk meg. A keverékek ovicid hatását az elpusztult serkék száma jellemzi. § c c >*> Elpusztult serkék száma chlorfenamidin : koleszterin -arái o £ 1 :2 1 :10 1 :20 1 :5 0,007 0 0 5 1 11 0,015 2 2 21 42 12 0,03 12 38 48 45 49 0,06 47 45 50 50 50 0,125 50 50 50 50 50 Vizsgálataink azt mutatták, hogy a koleszterin — amennyiben klórfenamidinhoz viszonyított rész-35 aránya meghaladja az 1:1, előnyösen az 1:2 arányt (klórfenamidin : koleszterin) - a klórfenamidin ovicid hatását jól potenciálja. Ugyanezt tapasztaltuk különböző koleszterin-észterekkel végzett vizsgálataink, is. E kísérleteinkhez koleszterin-40 -acetátot, -propionátot, • -butirátot, -valeratátot. -kaprőátof, -palmitátot, és -sztearátot használtunk. Az acetátot és a propionátot a megfelelő savanhidrid és koleszterin reakciójával, a többi észtert S^ell R. et al.: J. Biol. Chem, 212. 141. 45 (r955>*^Serint állítottuk elő. Preparátumainkat átkristályosítással (3-5 átkristályosítás) addig tisztítottuk, amíg digitoninos próbák alapján a szabad koleszterin-mennyiség biztosan kizárható volt. A későbbiek során felmerült a kérdés, hogy 50 azok a természetes lipoid anyagok, amelyek nagyobb mennyiségben tartalmaznak koleszterint, vagy koleszterin-észtert, felhasználhatók-e klórfenamidin mellett az ovicid hatás elősegítésére a tiszta észterpreparátumok helyett? Gyakorlati 55 szempontból itt elsősorban a tisztított gyapjúzsír, az adeps lanae jött szóba, amely túlnyomórészt koleszterin-észterekből áll, s mint kenőcsök vízfelvevő képességét biztosító segédanyag, a gyógyszerészeiben általánosan használatos [IssekutzB.: 60 Gyógyszereink 787. (1975), Römp: Vegyészeti lexikon II. 469. (1960) Budapest]. Megállapítottuk, hogy az adeps lanae is, - összetételének megfelelően — hasonlóan viselkedik a tisztított koleszterin-észterekhez, fokozza a klórfenamidin peteölő 65 hatását. 2