171074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli új 11béta-alkil -3-dezoxo-delta4-szteroidok előállítására
13 171074 14 b) Az a) lépésében leírt eljárással llß-etil-A 4--ösztrén-17-onból, 11 ß-propil-A4 -ösztrén- 17-onból, llß-izopropil-A4-ösztren-17-onbol, illetve 1 lß-butil- A* -ösztrén-17-onból, 1lß-etil-17a-etinil-A4 -ösztrén-17ß-olt, (op.: 54-56,5 C°), llß-propil-17a-etinil-A4-ösztrén-17ß-olt, (op.: 40-43 C°), 1 lß-izopropil-17a-etinil-A4-ösztren-17ß-olt, ([a]&° = 5,5°, kloroformban), illetve llß-butil-17a-etinil-A4-ösztren-17ß-olt (op.: 44-48 C°) állítunk elő 70-80%-os hozammal. c) A b) lépésben előállított 1 lß-etil-17a-etinil- A4 -ösztrén-17ß-olt 5%-os, előhidrogénezett palládium/báriumszulfát-katalizátor jelenlétében a megfelelő 17a-etil-vegyületté redukáljuk, op.: 82-89 C°. Hozam: 72%. 6. példa a) 0,94 g 11 ö-etil-17a-etinil-A4 -ösztrén-17ö-ol 10 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 5 ml ecetsavanhidridhez adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,6 g olajos llß-etil-17a-etinil-A 4-ösztren-17ß-ol-17ß- acetátot kapunk, [a]^0 =0°, kloroformban. 7. példa 0,9 g 1 lß-metil-A4 -ösztrén-17-on -12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát éteres allil-magnézium-bromid-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges víz és kénsav elegyébe öntjük. Az elegy extrakciós feldolgozása és a termék szilikagéles kromatografálása után 0,7 g olajos llß-metil-17a-allil-A4 -ösztrén- 17ß-olt kapunk. [a]o° = 59°, kloroformban. 1,1 g 1 lß-metil-A4-ösztrén-17-ont dietiléteres közegben a fent ismertetett módon izopropil-lítiummal reagáltatunk. 0,4 g llß-metil-17a-izopropil-A4- ösztrén- 17ß-olt kapunk, op.: 58-59C°. 8. példa 2,65 g etilbromidból és 0,54 g magnéziumból 40 ml tetrahidrofuránban előállított etil-magnézium-bromid-oldathoz 3,2 g 3-(l'-etoxi-etoxi)-prop-l-in 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 5 percig forraljuk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott, 3-(l'-etoxi-etoxi)-prop-1 -inil-magnézium-bromidot tartalmazó oldathoz 2,85 g llß,18-dimetil-A 4-ösztrén-17-on 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 7,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet ecetsavval semlegesítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott 1,4 g 1 Iß, 18-dimetil-17a-[3'-( 1 "-etoxi-etoxi)-prop-l'-inilJ-A4-ösztrén- 17ß-olt 35 ml éterben oldjuk, 10 15 és ezt az oldatot szobahőmérsékleten 1,4 g lítium-alumínium-hidrid 35 ml éterrel készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és a terméket metilénkloriddal kivonjuk. Szilikagéles kromatografálás után 0,7g olajos llß,18-dimetil-17a-propadienil-A 4--ösztren-17ß-olt kapunk, [a]o° = 36°, kloroformban. 9. példa 11 -M etilén-18-metil-As -ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketálból a 3. példában ismertetett módon llß,18-dimetil-A4-ösztren-17-ont állítunk elő, majd ezt a vegyületet az 5- példában közölt eljárással llß,18-dimetil-17a-etinil-Ä4- ösztrén-17ß-olla alakítjuk. Hozam: 35%, op.: 94-95 C°. 20 10. példa 16 g llß-metil-17a-etinil-A 4-ösztren-17ß-ol 500 ml toluol és 250 ml etanol elegyével készített oldatához 10 g higany(II)-oxid, 17,5 ml tömény kénsavoldat, 250 ml etanol és ,17.5 ml víz elegyét adjuk, és a reakcióelegyet 30 percig 60 C°-on tartjuk. Az elegyet extrakciós úton feldolgozzuk, és a terméket szilikagélen kromatografáljuk. 4,4 g llß-metil-17a-acetil-A4 ösztrén-17/3-olt kapunk. Az így kapott 17a-acetil-vegyületet 50 ml dimetilacetamid és 6 ml piridin elegyében 3 órán át 20 C°-on 6 ml trimetilszililkloriddal kezeljük, majd a reakcióelegyet extrakcióval feldolgozzuk. Az így kapott 17ß-trimetilszililetert 150 ml piridin és 30 ml toluol elegyében oldjuk, az elegyhez 36 g trifenil-metilén-foszforánból és 32,4 ml 20%-os hexános butillítium-oldatból kialakított Wittig-reagenst adunk, majd a reakcióelegyet 4,5 órán át 80 C°-on tartjuk. Az elegyet extrakcióval feldolgozzuk, és a terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. 1 lß-Metil-17a-izopropenil-A4 -ösztrén- 17ß-ol-17ß-trimetilszililetert kapunk. A kapott terméket 100 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 0,3 ml 38%-os sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 1,25 órán át 20 C°-on tartjuk. Az elegyet extrakcióval feldolgozzuk, majd a terméket éter és metanol elegyéből kristályosítjuk. 1,2 g 1 lß-metil-17a-izopropenil-A 4-ösztren-17ß-olt kapunk, op.: 78-80 C°. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11. példa önmagában ismert módon az alábbi összetételű tablettás készítményt állítjuk elő: llß-metil-17a-etinil-A4 ~ -ösztrén-17ß-ol 0,25 mg 17a-etinil-Ai.3,5(io).ösz t ra trién-3,17ß-diol 0,05 mg burgonyakeményítő 10 mg sztearinsav 2 mg polivinilpirrolidon 4 mg tokoferol 0,05 mg laktóz 100 mg 7
