171074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli új 11béta-alkil -3-dezoxo-delta4-szteroidok előállítására
9 171074 10 ösztrogén hatás vizsgálata: A vizsgálatokat Allen és Doisy módszerével végeztük. Nőstény patkányok petefészkét eltávolítottuk, a patkányoknak szubkután úton 1 jug ösztradiolt adtunk be, majd az állatokat a 2. táblázatban megadott mennyiségű hatóanyaggal kezeltük. Az állatok hüvelykenetét mikroszkóposán vizsgáltuk, és meghatároztuk a leukociták eltűnésének és az elszarusodott felhámsejtek felhalmozódásának mértékét. Minden egyes kísérletben 8 állatot vizsgáltunk. A pozitív reakciót adó állatok számát a 2. táblázatban közöljük. A vegyületet akkor tekintjük hatásosnak, ha e kísérletben legalább 4 állatnál pozitív reakciót idéz elő. nak, a kezelést akkor kezdtük, amikor az állatok hüvely-felhámja teljes mértékben elszarusodott. A" hatodik napon az állatokat leöltük, és az állatok petevezetékét megvizsgáltuk. Normál ovulációnak 5 tekintjük, ha az állatok petevezetékében peték találhatók, granulosa-sejtek azonban nem, késleltetett ovulációnak tekintjük, ha az állatok petevezetékében granulosa-sejtekkel körülvett peték találhatók, ovulációgátlásnak tekintjük, ha az állatok 10 petevezetékében peték nem találhatók. Az észlelt eredményekből kiszámítottuk a vizsgált vegyületek relatív ovulációgátló hatását. A következő vegyületeket vizsgáltuk: Dózis mg, p.o. 2. táblázat Pozitív reakciót adó állatok/összes állat 15 (a): (b): (g): (c): 20 (a) (b) 1,0 7/8 0,5 4/8 0,25 1/8 0,13 0,10 0/8 4/8 0,65 2/8 0,04 0/8 0,032 0,016 0,008 (c) (d) 8/8 (d): 25 (e): (f): 0): 0): 30 17a-etinil-A4 -ösztrén- 17ß-ol (ismert vegyület), llö-metil-17a-etinil-A4 -ösztrén-17ß-ol (új vegyület), I lö-etil-17a-etinil-A4 -ösztrén- 17fl-ol (új vegyület), 17a-etinil-18-metil-A4 -ösztren-17ß-ol (ismert vegyület), II ß-metil-17a-etinil-18-metil-A4 --ösztrén-17ö-ol (új vegyület), 17a-izopropil-A4 -ösztrén-17ö-ol (ismert vegyület), I lß-metil-17a-izopropil-A 4 -ösztrén-17ß-ol (új vegyület), 17a-etil-A4 -ösztrén- 17Ű-ol (ismert vegyület), II ß-etil-17a-etil- A4 -ösztrén-17ö-ol (új vegyület). 35 Az észlelt relatív ovulációgátló hatás-értékek a következők: 0/8 0,004 8/8 7/8 4/8 A táblázat adatai szerint a relatív ösztrogén hatáserősség: (a) : (b) : (c) : (d) = 4 : 4 : 100 :4 (a) (b): (c): (d): 17a-etinil-A4 -ösztrén-1 7ß-ol (ismert vegyület) I lß-metil-17a-etinil-A 4 -ösztrén-17ß-ol (új vegyület) II ß-etil-17a-etinil-A4 -ösztrén- 17ß-ol (új vegyület) 1 lß-izopropil-17a-etinil-A4 -ösztrén-17ß-ol (új vegyület) (a):(b):(g)=l :16:80, (c):(d) = l :16, (e):(f)=l:4, 40 (i):(j)=l:6. A farmakológiai vizsgálatok eredményei tehát egyértelműen igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek lényegesen erősebb aktivitással ren-45 delkeznek a megfelelő, ismert 11-dezalkil-származékoknál. Az (I) általános képletű vegyületeket segédanyagokkal és adott esetben további biológiailag aktív anyagokkal elegyítve önmagában ismert módon paienterálisan vagy orálisan beadható gyógyászati készítményekké, például szuszpenziókká, emulziókká, tablettákká, pilulákká vagy drazsékká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük: 50 55 Ovulációgátló hatás vizsgálata: A vizsgálatokat kifejlett, megtermékenyülésre képes, szabályos 4-napos ivarzási ciklussal rendelkező patkányokon végeztük. Minden egyes kísérletbe 6 állatot vontunk be. A hatóanyagot 5 napon át napi két dózisban adtuk be az állatok-1. példa 60 a) 3g ll-metil-Ai.3,s(io,9(ii).ösztratetraén-3,17ß-diol-3-metiletert 360 ml metanolban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, 0,3 g 10%-os palládium/csontszén-katalizátor jelenlétében 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ek-65 kor a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra 5
