171074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli új 11béta-alkil -3-dezoxo-delta4-szteroidok előállítására

3 171074 4 A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületekben adott esetben a 3-as és/vagy 17-es helyzetéhez kapcsolódó oxo-csoportot ketálképzéssel védjük, a 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötést fém-katalizátor 5 jelenlétében végzett hidrogénezéssel telítjük, ezt követően az átmenetileg védett oxo-csoportot vagy oxo-csoportokat szabaddá tesszük, majd az adott esetben jelenlevő aromás A gyűrűt folyékony ammóniában végzett alkálifémes kezeléssel és azt kö- 10 vető savas hidrolízissel 3-oxo-A4-csoporttá alakítjuk, a 3-as helyzethez adott esetben kapcsolódó oxo-csoportot tioketál-képzéssel, majd a kapott ditioketál-vegyületnek ammónia vagy rövidszénláncú alifás primer amin jelenlétében alkálifémmel végzett 15 redukciójával lehasítjuk, miközben az adott esetben jelenlevő 17-oxo-csoport 17ű-hidroxi-csoporttá alakul, majd kívánt esetben a 17-es helyzetű hidroxil-csoportot krómtrioxiddal oxo-csoporttá oxidáljuk, a kapott 17-oxo-vegyületet a P csoportnak meg- 20 felelő alkilezőszerrel alkilezzük vagy komplex fémhidriddel redukáljuk, és/vagy a 17ű-helyzetű hidroxil-csoportot valamely rövidszénláncú alkanoil-csoportot tartalmazó acilezőszerrel acilezzük. A kiindulási anyagként felhasználható (II) álta- 25 lános képletű vegyületeket a 3 927 046 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. E vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő 11-oxo-szteroidokból. 30 A 11-oxo-szteroidókat például úgy alakíthatjuk át 11-alkilidén-szteroidokká, hogy a 11-oxo-vegyületeket szerves fémszilánokkal, például trimetil-szilil-alkil-magnéziumkloriddal vagy trimetil-szilil-alkil-lítiummá reagáltatjuk, majd a kapott ö-szilil- 35 -karbinolt savval vagy bázissal elbontjuk. E reakció mechanizmusát többek között T.H. Chan ismerteti [Tetrahedron Letters No. 14, 1137-1140 (1970)]. Egy másik eljárásmód szerint a 11-oxo-vegyületeket Wittig-reagensek felhasználásával alakítjuk át 40 a megfelelő 11-alkilidén-szteroidokká. Wittig-reagensként például trifenil-alkilidén-foszforánokat használhatunk fel, amelyeket magában a reakcióelegyben alakíthatunk ki trifenil-foszfin és alkilhalogenidek, bázis, például butillítium, etil-mag- 4

5 nézium-bromid, dimetil-nátrium-amid vagy dimetü-szilil-nátrium jelenlétében végrehajtott reakciójával. A 11-alkilidén-szteroidokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 11-oxo-szteroidokat tiofenol-alkiléter-lítiummal reagáltatjuk, a kapott 11-hidroxi-ll- 50 -feniltioalkil-szteroidok 11-es helyzetű hidroxil-csoportját észterezzük, végül a kapott észtert (például 11-acetátot vagy 11-benzoátot) folyékony ammonias közegben lítiummal kezelve reduktíven elbontjuk [J. Am. Chem. Soc. 94, No. 13, 4758-4759 55 (1972)]. A 11-alkilidén-szteroidokat továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 11-oxo-szteroidokat Grignard-reagensekkel (például metil- vagy etil-magnézium-bromiddal vagy -jodiddal) vagy fémalkilok- 60 kai (például metil- vagy etil-lítiummal) reagáltatjuk, majd a kapott 11-alkil-ll-hidroxi-szteroidokat vízelvonásnak vetjük alá, vagy a megfelelő 11-alkil-11-halogén-szteroidokká (célszerűen 11-alkil-ll-klór-szteroidokká vagy 11-alkil-ll-bróm-szte- 65 roidokká) alakítjuk, és ez utóbbi vegyületeket dehidrohalogénezzük. A vízelvonás során a 11-alkil-11-hidroxi-szteroidokat nyomnyi mennyiségű perkló rsav vagy más vízelvonószer, például tionilklorid vagy foszforoxiklorid jelenlétében savval, például ecetsavval vagy hangyasawal kezeljük. A 11-alkil-11-halogén-szteroidok dehidrohalogénezéséhez például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat használhatunk fel, szükség esetén a reakcióelegyhez alkálifém-halogenidet, például lítium-bromidot, vagy a dehidrohalogénezőszertől eltérő további bázist, például kollidint vagy káliumhidroxidot is adhatunk. Az utóbbi módszer a (II) általános képletű 11-alkil-A"-, illetve ll-alkil-A'O i)-szteroidok előállítására is alkalmas, az eljárás során ugyanis - a vízelvonás körülményeitől és a kiindulási szteroid szerkezetétől függően — exociklusos vagy endociklusos kettős kötést tartalmazó szteroidok, illetve ezek elegyei egyaránt képződhetnek. Abban az esetben például, ha aromás A-gyűrűt tartalmazó 11-oxo-szteroidokból indulunk ki, termékként főtömegéberi 1 l-alkil-A'O O -szteroidokat kapunk, míg A4-3-oxo-vegyületekből kiindulva főtermékként 11-alkilidén-szteroidokat állíthatunk elő. A llß-alkil-szteroidok előállításának első lépésében azaz amikor a (II) általános képletű vegyületek 1 l-es helyzetű szénatomjából kiinduló kettős kötést telítjük- a fenti módon kapott izomer-elegyek egyes komponenseit nem föltétlenül szükséges elkülönítenünk egymástól. A 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötést tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításában közbenső termékként felhasznált 11-alkil-ll-hidroxi-szteroidokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 11-oxo-szteroidokat telítetlen fémalkil-vegyületekkel, például vinil-magnézium-bromiddal vagy lítium-acetíliddel reagáltatjuk, majd a kapott 11-alkenil-ll-hidroxi-szteroidokat vagy 11-alkinil-ll-hidroxi-szteroidokat (például 11-vinil-11-hidroxi-szteroidokat vagy 11-etinil-ll-hidroxi-szteroidokat) katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő 11 -alku-11-hidroxi-szteroi dokká (például 11-etil-ll-hidroxi-szteroidokká) alakítjuk. Ez utóbbi reakcióban katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk fel. A (II) általános képletű vegyületek 11-oxo-szteroidokból kiinduló előállítása során a kiindulási anyagban adott esetben jelenlevő egyéb oxo-csoportokat (például a 3-as, illetve 17-es helyzetű oxo-csoportokat) ismert módon, például ketálképzéssel védjük. A 3-as vagy 17-es helyzetű oxo-csoportot például melegítés közben, p-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal kezelve a megfelelő etilénketál-csoportokká alakíthatjuk. A 3-as helyzetű oxo-csoportot kívánt esetben tioketál-képzéssel is védhetjük. Ez a módszer az (I) általános képletű 3-dezoxo-vegyületek előállítása szempontjából különösen kedvező, ebben az esetben ugyanis a 11-es helyzetű oxo-csoport átalakítása és á 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötés telítése után a 3-tioketál-csoportot redukcióval könnyen lehasíthatjuk. A 3-tioketál-csoport reduktív eltávolítását kívánt esetben a 11-es helyzetű szénatomból 2