171074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli új 11béta-alkil -3-dezoxo-delta4-szteroidok előállítására
5 171074 6 kiinduló kettős kötés telítésével egyidőben végezhetjük, ebben az esetben hidrogénező katalizátorként például Raney-nikkelt használunk fel. A 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötést igen sokféleképpen telíthetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy a kiindulási szteroidokat alkoholos, így metanolos vagy etanolos oldatban, palládium-katalizátor (például 10%-os palládium/csontszén-rendszer vagy báriumszulfátra vagy báriumkarbonátra felvitt palládium) vagy Adams-katalizátor (platinaoxid) jelenlétében hidrogénezzük. Amennyiben a ll-alkü-A9(u)-szteroidokból indulunk ki, a redukció során a kívánt llß-alkil-9a-H-szteroidokon kívül csekély mennyiségű lla-alkil-9ß-H-izomert is kapunk. Az utóbbi izomert kristályosítással könnyen elkülöníthetjük a kívánt terméktől. A 11-alkilidén-szteroidokból kiinduló reakció során izomerizáció nem megy végbe, így a találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő 11-alkilidén-vegyületekből kiindulva állítjuk elő. A redukciót —elsősorban a 11-metilén-vegyületek telítését — előnyösen tetrahidrofurán és egy alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol) elegyében, kis mennyiségű ecetsav jelenlétében, Adams-katalizátor (platinaoxid) felhasználásával hajtjuk végre. Ha az (I) általános képletű vegyületeket aromás A-gyűrűt tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, -például a 3-hidroxi-ll-metil-Ai,3,5(io),9(i i). ösztratetraén-17-on-3-metiléter vagy a S-hidroxi-ll-metilén-A^.sOoKösztratrién-17-on-3-metiléter- 17-etilénketálból, -a kettős kötés telítése után az aromás A-gyűrűt Birch-redukcióval (alkálifém és folyékony ammónia felhasználásával) A2>5(io)-3-enoléter-csoporttá alakítjuk. A kapott enolétert erős sav híg oldatában melegítve a megfelelő 3-oxo-A4 -vegyületté hidrolizáljuk. Ezután a kapott vegyület 3-as helyzetű oxo-csoportját tioketál-képzéssel, majd a tioketál-csoport reduktív hasításával eltávolítjuk. A tioketál-képzéshez bórtrifluorid jelenlétében valamely merkaptánt vagy ditiolt használunk fel, a reakcióelegyhez bórtriluorid helyett bórtrifluorid-éterátot vagy cinkkloridot is adhatunk. A reduktív hasítást például úgy végezhetjük, hogy a tioketál-vegyületet folyékony ammóniában vagy primer rövidszénláncú alkilamin (például metilamin vagy etilamin) jelenlétében alkálifémmel — előnyösen lítiummal — kezeljük. Végül adott esetben a kapott termék 17-es helyzetéhez kapcsolódó szubsztituenst a kívánt R3 szubsztituenssé alakítjuk át. Ha (il) általános képletű kiindulási anyagként 3-oxo-szteroidokat, illetve azok ketáljait alkalmazzuk, a 3-as helyzethez kapcsolódó oxo- vagy ketál-csoportot a 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötés telítése és adott esetben a 3-as helyzetű ketál-csoport hidrolízise után hasítjuk le tioketálozás és reduktív hasítás révén. E reakció után alakítjuk ki szükség esetén a kívánt R3 szubsztituenst. Ha (II) általános képletű kiindulási anyagként 3-dezoxi-vegyületeket (Y = H2 ) alkalmazunk, a 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötés telítése után alakíthatjuk ki szükség esetén a kívánt 5 R3 szubsztituenst. Ha A4 -szerkezetű (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötés telítése során a kívánt 1 lő-alkil-A4-vegyületeken kívül 4,5-dihidro-vegyületek is !0 képződnek, és ez a melléktermékképződés természetesen rontja az eljárás hozamát. Azt tapasztaltuk, azonban, hogy ha a (II) általános képletű 3-oxo-11 -alkilidén-A4 -szteroidok 3-ketál-származékaiból (például a ll-metilén-17fi-hidroxi-A4 -ösztrén-15 -3-on 3-ketáljából vagy a 11-metilén-A4 -ösztrén-3,17-dion 3,17-diketáljából) indulunk ki, a gyűrűn kívüli kettős kötés alkoholos oldatban, például etanolban vagy izopropanol-tetrahidrofurán-elegyben, kis mennyiségű ecetsav jelenlétében, Adams-20 -katalizátor (platinaoxid) felhasználásával szelektíven hidrogénezhető, és a redukció nem érinti a gyűrűn belüli kettős kötést. Megjegyezzük, hogy ebben az esetben a gyűrűn belüli kettős kötés - a ketálképzés következtében - az 5-ös és 6-os hely-25 zetű szénatom között helyezkedik el. A redukció lezajlása után a 3-as (és adott esetben 17-es) helyzetű ketál-csoporto(ka)t savas hidrolízissel a megfelelő oxo-csoporttá (csoportokká) alakítjuk, majd az oxo-csoporto(ka)t a ko-30 rabban ismertetett módon lehasítjuk, és végül szükség esetén a 17-es helyzetben kialakítjuk a kívánt R3 szubsztituenst. Nyilvánvaló, hogy az utóbbi eljárásmód előnyösebb az aromás A-gyűrűt tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből kiinduló 35 eljárásnál, ugyanis kevesebb reakciólépést igényel. Az (I) általános képletű vegyületek 13-as helyzetű szubsztituensét (azaz az R2 csoportot) már maga a kiindulási szteroid tartalmazza, ez a cso-40 port a reakciók során nem alakul át. Az R2 szubsztituens metil- vagy etil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek 11-es helyzetű alkil-csoportja metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutil-csoport lehet. 45 Az (I) általános képletű 1 lö-alkil-szteroidok előállításában kiindulási anyagként felhasznált vegyületek a 17-es helyzetben már eleve a kívánt R3 szubsztituenst tartalmazhatják, a kívánt R3 szubsz-50 tituenst azonban célszerűen a reakciósorozat végén alakítjuk ki. A telített vagy telítetlen szénhidrogén-csoportokat előnyösen a 11-es helyzetű szénatomból kiinduló kettős kötés telítése és a 3-dezoxo-A4 -csoport kialakítása után építjük be a molekula 55 17a-helyzetébe. A 17-es helyzetű telített vagy telítetlen szénhidrogén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelő llß-alkil-17--oxo-szteroidokat (amelyeket például a megfelelő 60 17ß-hidroxi-szteroidok krómtrioxidos oxidálásával vagy Oppenauer-oxidálásával állítunk elő) valamely telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen alifás szénhidrogén fémszármazékával reagáltatjuk, majd szükség esetén az így bevitt oldal-65 láncot a kívánt oldallánccá alakítjuk át. 3
