171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
15 171053 16 ekvivalens mennyiségű káliumhidrogénkarbonáttal kezeljük. Az így kapott vizes oldatot kloroformmá extraháljuk, a kloroformos fázist aktívszénnel és nátriumszulfáttal kezeljük. 10 g 7-amino-3-[ [(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabidklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk bézs színű por alakjában, olvadáspontja 157-159°. A terméket tetrahidrofurán-petroléter keverékéből átkristályosítjuk. b) 7Ö-[ [ [ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter 8,8 g a) szerint előállított difenilmetil-észtert 5,77 g 2.a) példa szerint előállított DL-a-[ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-tiofén-ecetsavat és 3,55 g diciklohexilkarbodiimidet 80 ml tetrahidrofuránban 0°-on 24 órán át keverünk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott terméket tetrahidrofurán-petroléter keverékéből átkristályosítjuk. Bézs színű kristályok alakjában kapjuk a 7Ö-[ t [ t [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]- amino]-3-[ [(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert, amelynek olvadáspontja 104-106°. c) 7l3 -t [ [(Aminokarbonil)-arnino]-(DL-2-tienil)-acetíl]-amino]-3-[[(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav Az l.e) példa szerint a b) szerinti terméket 0°-on trifluorecetsawal és anizollal, majd 80°-on, 7,8 pH-értéken káliumcianáttal kezeljük. így kapjuk a 7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(5-metil-l,3,4- tiadiazol-2-ü)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat, amit tetrahidrofurán-petroléter keverékéből átkristályosítunk. A bézs színű por olvadáspontja 155-157° (bomlással). 17. példa !&•[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienii)-acetil]-amino]-3-[ [(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-káliumsó A 16, példa szerinti végtermék és káliumhidrogénkarbonát ekvimoláris mennyiségeit tartalmazó vizes oldatot liofilizálunk, így kapjuk bézs színű por alakjában a 7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(5-metil-l,3,4- tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-káliumsót, amelynek olvadáspontja 194-196° (bomlással). 18. példa 7Ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-3-tienil)-acetü]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5 -5-ü)-tio]-metil]-&oxo-5-tia-l--azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) DL-a-Bróm-3-tiofén-ecetsav lft 2-Tienil-bromidot butillítiummal és klorállal kezelve 2-[(l-hidroxi-2-triklór)-etil]-tiofént állítunk elő, amelyet nátriummetoxiddal kezelve kapjuk az a-metoxi-3-tienilecetsavat [Gronowitz és tsai, Ark. Chemi., 17, 561 (1961)]. 15 150 ml 30%-os ecetsavas hidrogénbromidot adunk 16 g (100 mmól) (a-metoxi-3-tienil)-ecetsav 50 ml jégecettel készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. Az oldatot háromszor 60 ml 20 éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 18 g nyers DL-a-bróm-3-tiofén-ecetsavat ciklohexánból átkristályosítjuk, a hozam 14 g, a termék olvadáspontja 80-82°. b) DL-a-Azido-3-tiofén-ecetsav 4 g (62 mmól) nátriumazidot és 3,5 g (33 mmól) 30 nátriumkarbonátot adunk 12 g (54 mmól) DL-a-bróm-3-tiofén-ecetsav 75 ml acetonnal (96%-os) készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten sötétben 12 órán át keverjük, ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 75 ml 35 vízben feloldjuk. Az oldathoz 50 ml étert adunk, a vizes fázist 2 n kénsawal megsavanyítjuk, és kétszer 50 ml éterrel gyorsan extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot ciklohexán-40 ból kristályosítva 7,4 g fehér kristályos DL-a-azido-3-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 58-59°. c) DL-a-Amino-3-tiofén-ecetsav 45 0,3 g palládium/báriumszulfát katalizátort adunk 6 g DLra-azido-3-tiofén-ecetsav 40 ml etanollal és 40 ml 0,5 n sósavval készített oldatához. A hidrogénezést kb. 60 font/négyzethüvelyk túlnyomá-50 son végezzük 2 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldat térfogatát kb. 30 ml-re betöményítjük. A pH értékét ammóniával 6,5-re beállítva az aminosav fehér por alakjában kiválik. Ezt etanol-víz keverékével mossuk és szárítjuk. 3,5 g 55 DL-a-amino-3-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 283—285°. d) DL-a-[ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxij-karbonil]-amino]-3-tiofén-ecetsav 60 1,9 g (12,5 mmól) DL-a-amino-3-tiofén-ecetsavat és 1 g magnéziumoxidot 25 ml víz és 25 ml dioxán keverékében keverünk. Egy óra múlva a reakcióelegyhez 3,0 g (15,0 mmól) [(p-metoxibenzü)-oxi]-65 -karbonil-azidot adunk. A keverést 24 órán át 8
