171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
17 171053 18 folytatjuk, majd az elegyet szűrjük, és 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumhoz 50 ml etilacetátot és 20 g Dowex 50 (H* forma) gyantát adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az etílacetátos fázist elkülönítjük, 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradék pentán hozzáadására kristályosodik, és így 3,4 g fehér kristályos DL-a-[ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-3-tiofén- ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 118° (bomlással). e) 3-[(Acetiloxi)-metil]-70-[ [ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(DL-3--tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én- 2-karbonsav 5 g d) szerint előállított terméket, 1,5 g trietilamint és 1,8 g klórhangyasav-etilésztert 50 ml tetrahidrofuránban vegyes anhidriddé alakítunk. A vegyes anhidridet 4 g 7-amino-cefalosporánsav és 2,5 g trietilamin metilénkloridos oldatával 12 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk az oldatból, és a részben szilárd maradékot vízzel és kevés nátriumkarbonáttal feloldjuk, és 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist lehűtjük, 2 n sósavval 2,5 pH-értékre megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist aktívszénnel kezeljük, és bepároljuk. 3,7 g világos bézs színű terméket kapunk, ez a 3-[(acetiloxi)-metil]-7ö-[ t [ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]- karbonil]-amino]- (D L - 3 -tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt- 2-én-2-karbonsav, amelynek olvadáspontja 113° (bomlással), amit metilénklorid-petroléter keverékéből átkristályosítunk. 0 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-3-tienil)-acetil]--i -amino ]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav Az e) szerinti terméket 15 ml trifluorecetsawal keverjük, és a 13. példa szerint feldolgozzuk, majd a 13. példa szerint káliumcianáttal reagáltatjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. g) 7l3 -[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-3--tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1 -metil- 1H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav Az f) rész szerint előállított 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)- amino]-(DL-3-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a 13.f) példa szerint 1-metil-lH-tetrazol-5--tiollal kezelünk, és így kapjuk a cím szerinti terméket. A 7ö-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-3-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1- metü-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat előállíthatjuk a 2. példa szerinti eljárással, de a 14. példa a) része szerinti DL-2-tienil-glicint DL-3--tienil-glicinnel helyettesítjük. 19. példa 73-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)-acetü]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5 -5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l--azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) D-a-[ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-tiofén-ecetsav 10 15,7 g D<2-tienil)-glicint (op.: 218-219°) (a racemátból D-kámfor-10-szulfonsawal előállítva) és 8g magnéziumoxidot 200 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz adjuk 22,8 g (p-metoxi-fe-15 nil)-metoxikarbonil-azid 200 ml dioxánnal készített oldatát, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szűrjük, a szűrletet éterrel egyszer extraháljuk, a vizes fázisra etilacetátot rétegzünk, kb. 10°-ra lehűtjük, és hígított 20 sósavval 2pH-értékre megsavanyítjuk. A vizes fázist etilacetáttal mégegyszer extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel egyszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék petroléterrel eldörzsölve kristályosodik. Az így 25 kapott nyers terméket, a D-a-[ [ [(4-metoxí-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-tiofén-ecetsavat etilacetát-petroléter keverékéből átkristályosítjuk, a hozam 25,2 g, az olvadáspont 65-67%. 30 b) 3-[(Acetiloxi)-metil]-70-[ [ [ [ [(4--metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(D-2-tienü)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 35 3,2 g (0,01 mól) a) szerinti terméket 1,1ml N-metil-morfolinnal 40 ml metilénkloridban feloldunk. Az oldatot -15°-ra lehűtjük, 1,39 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 40 adjuk 3,26 g (0,1012 mól) 7-amino-cefalosporánsav és 3,1 ml trietilamin 40 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakció elegyet egy órán —5°-on és egy órán át 5°-on keverjük. Ezután a keveréket forgó bepárlóban szárazra pároljuk, a szilárd maradékot 45 éterrel eldörzsöljük, és szívatással szűrjük. A terméket jeges vízben feloldjuk, etilacetátot rétegzünk rá, és 2,5 pH-értékre megsavanyítjuk. A rétegeket elkülönítjük, a vizes fázist etilacetáttal még egyszer extraháljuk, az egyesített etílacetátos 50 extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (4,9 g) 200 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot aktívszénnel kezeljük. 2 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7fl-[ [ [ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]- (D-2-tieníl)-ace-55 til]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2--karbonsavat kapunk, kristályos alakban, olvadáspontja 142-143° (bomlással). c) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ (a-amino-D-2-60 -tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 2,0 g b) szerint előállított terméket —5°-on 10 ml trifluorecetsav és 4 ml anizol keverékéhez adunk Az 65 elegyet 10 percig keverjük, és forgó b<*párlób<aa
