171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

13 171053 14 b) DL-a-[ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxi]-karbonU]^rnino]-2-tiofén-ecetsav-2,5--dioxo-1 -pirrolidinil-észter Az a) szerint előállított 6,7 g (20 mmol) DL-a-[ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-tiofén-ecetsavat 150 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 0°-on 2,3 g N-hidroxi-szukcinimidet és 4,1 g (20 mmól) diciklohexilkarbodiimidet csepegtetünk tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradék dörzsölésre kikristályosodik. A terméket benzol-ciklohexán keverékéből átkristályosítva 7,5 g világos bézs színű kristályos terméket kapunk, ez a DL-a-[ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]- amino ]-2-tiofén-ecetsav-2,5-dioxo-l-pi rrolidinil-észter, olvadáspontja 140-142°. c) 7ß-[ [ [ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonü]-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és 7ß-[ [ [ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(DL-2-tienii)-acetil]-amino]-3-[ [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azobiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter 3,2 g (10 mmól) 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-7-amino-cefalosporánsavat 2,02 g (20 mmól) trietilamin hozzáadásával 20 ml dimetilformamidban feloldunk. Ehhez az oldathoz a b) szerint előállított 4,18 g (10 mmól) DL-a-[ [ [(4-metoxi-fenil> -metoxi]-karbonil]-amino]-2-tienil-ecetsav-2,5-dioxo-1- pirrolidinil-észtert csepegtetünk szobahőmérsékleten. Három óra múlva az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Barna viszkózus maradékot kapunk, amely kevés nátriumkarbonát segítségével vízben tökéletesen oldható. A vizes oldatot etilacetáttal kirázzuk, a vizes fázist aktívszénnel kezeljük, etilacetátot rétegzünk rá, és 2n sósavval eltávolítjuk, és a maradékot metilénklorid-petroléter keverékéből átkristályosítjuk. 2,5 g 7ö-[ [ [ [ [(4--metoxi-fenil)-metoxi]-karbonií]-amino]-(DL2-tienil)-acetil]-amino]- 3-[ [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2--karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 63° (bomlással). Hasonlóképpen eljárva, de a 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-7-aminocefalosporánsav- difenümetil-észter (op.: 168—169°, bomlással) ekvivalens mennyiségét alkalmazva a fenti eljárásban, bézs színű por alakjában kapjuk a 7ö-[ [ [ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]- amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3--[ [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]- 8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert, olvadáspontja 98—100° (bomlással). d) 7ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-2--tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxc-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav A c) szerint előállított 1,2 g (2,5 mmól) 70-[ [ [ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]- karbonil]-amino]-(DL-2-tienü)-acetfl]-amino]-3-[[(l-metil-lH-tetrazol-5-il>tio]- metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-5 -én-2-karbonsavat, vagy ezzel ekvivalens mennyiségű difenilmetilésztert 5°-on trifluorecetsav és 1,5 ml anizol keverékével kezelünk. Az oldószert eltávolítjuk, és a szilárd terméket éterrel mossuk, így 0,7 g 7ß-[ [ (a-amino-DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-10 [ [(1 -metil- lH-tetrazol-5-il> tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-sót kapunk. A nyers sót az 1 .e) példa szerinti eljárással káliumcianáttal az ureido-vegyületté alakítjuk. 15 Az ureido-vegyületet izopropanolból kristályosítjuk, és tetrahidrofurán-petroléter keverékéből egyszer átkristályosítjuk. A termék a 7/J-[[(aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[[(l-metil-lH-tetra-20 zol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav bézs színű por, olvadáspontja: 165-167° (bomlással). 25 15. példa 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetü]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo-30 [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-káliumsó A 13. vagy 14. példa szerinti végtermék és káliumhidrogénkarbonát ekvimoláris mennyiségeinek vizes oldatát liofilizálva bézs színű por alakjában 35 kapjuk a 7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH- tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia~l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2--karbonsav-káliumsót, olvadáspontja 183-186°. 16. példa 7ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetü]-amino]-3-[ [(S-metil-1,3,4-45 -tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) 7-Amino-3-[ [(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-Stia-l-50 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter 18 g 7-amino-3-[ [(5-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-kar-55 bonsavat 350 ml tetrahidrofuránban . szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 4,1 ml 70%-os perklórsavat csepegtetünk. 30 perc múlva kissé zavaros oldat képződik. Az oldatot szűrjük, és a szűrlethez keverés közben 12 g difenildiazometánt és 20 ml 60 tetrahidrofuránt csepegtetünk. Három óra mulya a reakciókeveréket két liter abszolút éterbe öntjük. A szilárd világosbarna csapadékot, amely a cel szerinti termék perklórsavas sója, exszikkátorban, szilikagél felett szárítjuk. A bázis előállítása céljából a 6í perklórsavas sót vízben feloldjuk, és a számított 7