171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

11 171053 12 aktívszénnel kezeljük, etilacetátot rétegzünk rá, és 2n sósavval megsavanyítjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 8,1 g viszkózus maradékot kapunk, ez a tennék a 3-[(acetiloxi)-metil]-7ő-[ [ t(aminokarbonil)-amino]-(D1^2-tienil)-acetil]-amino]- 8-oxo-5-tia- 1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, amint izopropanolból kétszer átkristályosítva a hozam 2,1 g. A b) szerinti köztiterméket a következő szintézissel is előállíthatjuk: c) DL-[ [ [(l,l-Dimetiletoxi)-karbonil]-amino ]-tien-2-il]-ecetsav 3,8 g (25 mmol) DL-2-tienil-glicint és 2g (50 mmól) magnéziumoxidot víz-dioxán (1 :1) 50 ml keverékében egy órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyhez 15 ml dioxánban oldott 4,25 g (28 mmól) terc-butiloxikarbonil-azidot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 24 órán át 50°-on keverjük. Ezután a keveréket szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot etilacetáttal kezeljük, majd vízzel felvesszük. A terméket jeges hűtés közben citromsawal megsavanyítjuk, és a vizes savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatból az oldószert eltávolítva 4 g fehér terméket kapunk, ez a DL-[ [ [(l,l-dimetiletoxi)-karbonil]-amino]-tien-2-il]-ecetsav, olvadáspont: 70—72°. d) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7Ö-[ [ [ [(1,1--dimetiletoxi)-karbonil]-amino]-(DL-2--tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter 5,4 g (20 mmól) c) szerinti DL-[ [ [(1-1-dimetiletoxi)-karbonil]-amino]-tien-2-il]-ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 0°-on 4,05 g (20 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 8,8 g (20 mmól) 7-amino-cefalosporánsav-difenilmetil-észtert hozzácsepegtetünk. 24 óra múlva a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a bézs színű maradékot metilénklorid-petroléter keverékéből átkristályosítjuk. 10,5 g terméket kapunk, ez a 3-[(acetiloxi)-metü•7

Ö-[ [ [ [(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]- (DL-2--tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter. A termék világosbarna por, olvadáspontja 78° (bomlással). e) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav A d) szerint előállított 5 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7ö-[ [ [ [(1,1-dimetil-etoxi)- karbonil]-amino]-(DL-2--tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2- én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert 5°-on 15 percig 20 ml trifluorecetsav és 3 ml anizol elegyében keverünk. A trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel mossuk. 2,3 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [(amino-DL-2-tienil>acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0Jokt-2-én-2--karbonsav-trifluorecetsav-sót kapunk. Ezt a terméket vízben feloldjuk, és az oldat pH-értékét nátriumhidroxiddal 8-ra beállítjuk. Ezután az 5 elegyet gyorsan 80°-ra melegítjük, és 2 ml vízben oldott 0,4 g káliumcianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 percig keverjük, majd gyorsan lehűtjük, etilacetátot rétegzünk rá, és 2 n sósavval 3,5 pH-értékre savanyítjuk. Ezt a terméket !0 5 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat szárítjuk, kb. 1/3 térfogatára bepároljuk, aktívszénnel kezeljük, és a 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino](DL-2-tie nil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo-15 [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat petroléterrel kicsapjuk. A terméket izopropanolból kristályosítva világosbarna kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 145° (bomlással). 20 f) 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-2--tienÜ)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 25 A b) vagy e) szerint előállított 2,27 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)- amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 5 n nátriumhidroxid segítségével aceton-víz (1:1) keverékében felol-30 dunk. Az elegy pH-értékét 7,6-8,0-ra beállítjuk, és 5 mmól l-metil-lH-tetrazoi-5-tiolt adunk hozzá, miközben a pH értékét 5 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7,8-on tartjuk. A reakciókeveréket 3 órán át 50-60°-on tartjuk, majd lehűtjük, az 35 acetont ledesztilláljuk, és a keveréket jeges hűtés közben 2 n sósavval 2,5 pH-értékre megsavanyítjuk, a csapadékot etilacetáttal extraháljuk, és így kapjuk a cím szerinti terméket. 40 14. példa 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-45 -5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-1--azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) DL-a-[ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxi]-karbonilj-amino ]-2-tiofén-ecetsav 50 1,9 g (12,5 mmól) DL-2-tienil-glicint és lg magnéziumoxidot 50 mmól vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót fél óráig keverjük, majd 25 ml dioxánban 3 g (15 mmól) (p-metoxi-benziloxikar-55 bonil-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 200 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázisra való egyenlő térfogatú etilacetátot rétegzünk, és 20 g ioncserélő gyantával (Dowex 50, sav-forma) 60 2 órán át erélyesen keverjük. Ezután az etilacetátos fázist elkülönítjük, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék világos színű olaj, amely petroléterrel eldörzsölve kikristályosodik. A termék a DL-o-[ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-ami-65 no]-2-tiofén-ecetsav, olvadáspontja 153—156°. 6