171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

9 171053 10 18 g 7-amino-3-[ [(5-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 350 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 4,1 ml 70%-os perklórsavat csepegtetünk. 30 perc múlva kissé zavaros oldat képződik. Ezt az oldatot szűrjük, és a szűrlethez keverés közben 20 ml tetrahidrofuránt és 12,0g difenildiazometánt csepegtetünk. 3 óra múlva a reakciókeveréket 2 liter abszolút éterbe öntjük. A szilárd, világosbarna csapadékot, amely az előállítani kívánt termék perklórsavas sója, exszikkátorban szilikagélen szárítjuk. A bázis előállítása céljából a perklórsavas sót vízben feloldjuk, és a számított mennyiségű ekvivalens káliumhidrogénkarbonáttal kezeljük. Az így kapott vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist aktívszénnel és nátriumszulfáttal kezelve, 10 g 7-amino-3-[ [(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2--il)-tio]- metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2--én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk világosbarna por alakjában, olvadáspontja 157—159°. A terméket tetrahidrofurán-petroléter keverékéből átkristályosítjuk. b) 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-acetü]-amino]-3-[ [(5-metil-l,3,4,-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav Az 1. példa d), e) és f) része szerint járunk el, de a fenti a) szerinti 7-amino-3-[ [(5-metil-1,3,4--tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert alkalmazzuk az 1. példa d) részében. így kapjuk a cím szerinti terméket. Ha az 1. példában a D-2-(fenil)-glicint a 3. példa szerinti D-2-(l,4-ciklohexadien-l-il)-glicinnel helyettesítjük, akkor újabb találmány szerinti vegyületet állíthatunk elő. 5-12. példa Az 1. példa szerint járunk el, de az 0 részben a káliumcianát helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: metilizocianát etilizocianát propilizocianát i-propilizocianát butilizocianát i-butilizocianát terc-butilizocianát pentilizocianát, és így kapjuk az alábbi vegyületeket: 7ö-[ [ [(metilaminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 7ß-[ [ [(etilaminokarbonil)-amino]-(D-2--fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1 -metil-1H-tetrazol-5-il)-tio]-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 7ű-[ [ [(propilaminokarbonil)-amino]-(D-2--fenil)-acetil]-aminoJ-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav, 5 7ő-[ [ [(i-propilaminokarbonil)-amino]-(D-2-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5--tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 7ö-[ [ [(butilaminokarbonil)-amino]-(D-2-10 -fenil)-acetü]-amino]-3-[ [(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 7ß-[ [ [(i-butilaminokarbonil)-amino]-(D-2--fenil)-acetil]-amino]-3-[[(l-metil-lH-15 -tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 7ö-[ [ [(t-butilaminokarbonil)-amino]-(D-2--fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-20 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, és 7Ö-[ [ [(pentilaminokarbonil)-amino]-(D-2--fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil- 1H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-1 --azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav. 25 Ha 3. példában a fenti alkilizocianátokat alkalmazzuk, akkor 'újabb találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő. 13. példa 7ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetü]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-35 -5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l--azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) DL-a-Ureido-2-tiofén-ecetsav 40 15,8 g (0,1 mól) DL-2-tienil-glicint 8,2 g (0,1 mól) káliumcianáttal 100 ml vízben melegítünk. 30 perc múlva a keveréket lehűtjük, és hígított sósavval megsavanyítjuk. A csapadékos terméket, a DL-a-ureido-2-tiofén-ecetsavat kiszűr-45 jük, jeges vízzel és kevés etanollal mossuk. A terméket metanolból átkristályosítva 17 g fehér kristályos DL-a-ureido-2-tiofén-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 183—185°. 50 b) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ö-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-2-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2--én-2-karbonsav 55 Az a) szerint előállított 9,2 g (50 mmól) DL-a-ureido-2-tiofén-ecetsavat 40 ml abszolút dimetilformamidban feloldunk, és ehhez az oldathoz 0°-onS hozzácsepegtetjük 10,3 g (50 mmól) diciklohexilkarbodiimid 10 ml metilénkloriddal készített 60 oldatát. A reakciókeveréket fél órán át keverjük, majd hozzáadjuk 13,5 g (50 mmól) 7-amino-cefalosporánsav 10 g (100 mmól) trietilamint tartalmazó oldatát. Ezt az elegyet 24 órán át 5°-on keverjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, az 65 olajos maradékot vízzel felvesszük, szűrjük, 5°-on 5