171052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2- ureido- 2-(2-illetve 3-tienil)- acetamido]- 7- metoxi-3- [5-(1- metil-tetrazolil)- tiometil]- cef-3- em-4-karbonsav előállítására

3 171052 4 mielőtt a IV képletű vegyület védett észterével való kapcsolást végrehajtanánk. A karboxilcsoport aktiválásának részletesebb tárgyalását a peptid szintézisről írt alapvető munkákban, például Bodanszky és munkatársai, Peptide Synthesis, Interscience, (1966) művében találhatjuk. b) A heterociklusos aldehidből Strecker-reakcióval vagy ennek egy módosításával előállított III általános képletű védett a-aminosav vegyes anhidridjét is használhatjuk a IV képletű vegyület védett észterének acilezésére (X védőcsoport). A IV általános képletű vegyületnek így keletkezett a-aminosavszármazékát ezután víz jelenlétében alkálifémcianáttal vagy alkáliföl dfémcianáttal reagáltatva, a találmány szerinti I képletű vegyületet kapjuk. c) Ugy is eljárhatunk, hogy az V képletű vegyületet a VI képletű l-metü-tetrazolil-5-tiollal reagáltatjuk. Ennek a csoportnak a bevitelét ismert módon egy korábbi lépésben is végrehajthatjuk [Abraham és Newton, Ciba Foundation Symposium (1950), Amino Acids, Peptides, Antimetabolic Activity, 205. old., 3 225 038 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 641 338 számú és 652 148 számú belga szabadalmi leírásokkal.] A III képletű védett a-aminosav vagy a II képletű a-ureidosav D és L optikai izomerek racémátjaként fordul elő. Ezeket a vegyületeket általában optikailag tiszta bázisok vagy savak segítségével lehet felbontani, és erre a célra a szakértő által jól ismert módszereket alkalmazhatunk. Ilyen módszereket ismertetnek például: L. Velluz, „Substances Naturelles de Synthese", 9^119-174 (1954) vagy E.L. Eliel „Stereochemistry of Carbon Compounds", 4. fejezet, Mc. Graw-Hill Book Co. N.Y. (1962). Ezután a kapott tiszta D vagy L savat a IV képletű vegyület védett észterével kapcsoljuk. Általában a D alak kapcsolásával hatásosabb terméket kapunk. Ha a találmány szerinti vegyületeket azzal az eljárással állítjuk elő, amelyben a IV képletű vegyület védett észterét egy III képletű a-aminosawal acilezzük, úgy kívánatos lehet, hogy az acilezési reakció alatt az a-aminocsoportot az X védőcsoporttal védjük. Ezek az aminocsoportot védő csoportok jól ismertek, ilyeneket például Bodanszky és munkatársai, peptide Synthesis" című fent idézett művében írtak le. Az I képletű cefalosporin acilezésére szolgáló módszerek alapvetően hasonlóak a 7-ACA vagy 7-ADCA acilezésére például a 6 812 382 számú holland szabadalmi leírásban vagy a 675 298 számú belga szabadalmi leírásban, valamint az alábbi közleményekben leírtakhoz: Spencer és munkatársai, J. Med. Chem., % IAS (1966), Ryan és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 310 (1969). A találmány szerinti vegyületnek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal, például Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes fajokkal szemben széles spektrumú baktériumellenes hatása van. A 2 227 859 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett ciklohexadienil-csoportot tartalmazó vegyülettel (A) a találmány szerinti vegyületet (B) összehasonlítva kitűnik, hogy különböző mikroorganizmusok ellen az új vegyület minimális gátlási koncentrációja (jig/ml-ben) lényegesen kedvezőbb. 5 Mikroorganizmus A B Escherichia coli S 50 1,5 Escherichia coli R 50 1,5 10 Klebsiella sp. 25 1,5 Baktériumellenes szerként profilaktikus módon, például tisztítószerekben vagy fertőtlenítő készít-15 menyekben vagy a mikroorganizmusok, például a fent említett baktériumok által okozott fertőzések leküzdésére használható, és általában a cefalosporin-származékokhoz hasonló módon alkalmazható. Például az I képletű vegyületet különféle állatfajokban perorá-20 lisan vagy parenteráisan, naponta 1-200 mg/kg mennyiségben, egyetlen vagy 2-4 részre osztott adagként használhatjuk a bakteriális eredetű fertőzések kezelésére. Az I képletű vegyületnek 600mg-ig terjedő 25 mennyiségét tartalmazhatják a perorális beadásra alkalmas tabletták, kapszulák vagy elixirek vagy az injektálható steril vizes vivőanyagban a szokásos gyógyszerészi gyakorlatnak megfelelően elkészített injekciós oldatok. 30 Istállók és tejgazdaságok felszereléseire szánt tisztítószerek és fertőtlenítőszer-készítmények a találmány szerinti vegyületet a szokásos iners száraz vagy vizes vivőanyagokkal keverten, illetve szuszpendáltan vagy oldva 0,1-1% koncentrációban tartalmazzák és 35 felhasználásuk mosással vagy porlasztással történhet. A vegyület állati takarmányok tápszer-kiegészítéseként is használható. A találmány szerinti vegyületet a fent megadott adagmennyiségben perorálisan adhatjuk be, azonban 40 más módon, például intraperitoneálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán is beadhatók. A találmány szerinti vegyületet perorálisan például iners hígítóval vagy asszimilálható, emészthető vivőanyaggal elkeverve vagy kemény vagy puha zsela-45 tinból készült kapszulákba zártan vagy tablettákká sajtoltán adhatjuk be, vagy a takarmányhoz közvetlenül keverjük. Gyógyászati kezelésnél perorális beadás céljára a találmány szerinti vegyületet kötőanyagba ágyazhatjuk, és tabletták, pilulák, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik stb. alakjában alkalmazhatjuk. A tabletták, pasztillák, pilulák, kapszulák stb. még a következő anyagokat is tartalmazhatják: kötőanya-55 gokat, például tragantmézgát, arab mézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, vivőanyagot, például dikalciumfoszfátot, szétesést elősegítő anyagokat, például kukorica- vagy burgonyakeményítőt, alginsavat stb., sikosító anyagokat, például magnézium-60 sztearátot, édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például mentaolajat, egyvirágú gaultériaolajat körtike-olajat vagy cseresznyekivonatot. A kapszulák a fent említett anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, például 65 növényi olajat is tartalmazhatnak. A bevonatként 2