171052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2- ureido- 2-(2-illetve 3-tienil)- acetamido]- 7- metoxi-3- [5-(1- metil-tetrazolil)- tiometil]- cef-3- em-4-karbonsav előállítására
5 171052 6 vagy az adagegység fizikai alakját másképpen módosító anyagként különféle egyéb anyagok is jelen lehetnek, például a tablettákat, pilulákat vagy kapszulákat selakkal, cukorral vagy mindkettővel vonhatjuk be. A szirup vagy elixir a hatóanyagokat, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propilparabént, színezőanyagot és ízesítőszerként cseresznye- vagy narancskivonatot tartalmazhat. Mindegyik adagegység előállításánál használt anyagnak természetesen farmakológiailag tisztának és az alkalmazott mennyiségben lényegileg nem-toxikusnak kell lennie. Az V képletű vegyületben a 7-metoxicsoport a-konfigurációjú. A következő példa szemlélteti a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Példa A módszer 2-Tiofén-karboxaldehidet ammóniumkloridból és nátriumcianidból in situ előállított ammóniumcianiddal reagáltatunk, és a keletkezett aminonitrilt hidrolizálva tienil-2-(2-amino)-ecetsavat kapunk. Ennek az utóbbi vegyületnek 0,10 mól mennyiségét 150 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 8,1 g káliumcianáttal reagáltatjuk. A kapott reakciókeveréket 80°-on melegítjük, mire víztiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd sósavval 3,5 pH-ra megsavanyítva az a-ureido-vegyületet kicsapjuk. 0,10 mól a-ureidosavat feloldunk 10,lg trietilamint tartalmazó 100 ml acetonban, és 0 és —20° közötti hőmérsékleten 10,8 g klórhangyasav-etilészterrel 30 percig reagáltatva vegyes karbonsavanhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidrid oldatához hozzáadunk 10,lg trietilamint tartalmazó, 400 ml acetonban oldott és -10°-on hűtött 0,10 mól 7-amino-7-metoxi-3-[5-( 1-metil-tetrazolil)- tiometil]-cef-3-em-4-difenilmetil-karboxilátot (817 836 számú belga szabadalmi leírás), és a reakciókeveréket 0°-on 30-45 percig erőteljesen keverjük. Az aceton nagyrészét vákuumban, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten ledesztillájuk. Az oldathoz 1 liter etilacetátot adunk, és egymásután kétszer 200 ml jéghideg 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel, kétszer 200 ml 0,5 mólos sósavval és végül 100 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és maradékként a cím szerinti vegyület benzhidrilészterét kapjuk. A szabad savat úgy kapjuk, hogy 1 g észtert és 500 mg anizolt 20 ml jéghideg trifluorecetsavban feloldunk, és az oldatot )-5 C°-on 30 percig hűtjük. Ezután az oldószerként használt savat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, a pH-t 7,5-re állítjuk be, mire a termék feloldódik. Az oldatot etilacetáttal mossuk. (A vizes oldatot liofilizálva a cím szerinti vegyület nátriumsója válik ki). A vizes réteget megsavanyítva a cím szerinti vegyület válik ki. Olvadáspontja 170-175 C°. B módszer 10,1 g trietilamint tartalmazó 100 ml acetonban feloldunk 0,1 mól 2-(p-metoxibenziloxi-karbonil-5 amino)-2-tienil-ecetsavat, és —10° -on 10,8 g klórhangyasav-etilészterrel 30 percig reagáltatjuk, mire vegyes karbonsavhidrid keletkezik. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 10,1 g trietilamint tartalmazó, 400 ml acetonban oldott 0,1 mól 7-amino-7-metoxi-3-[5-(l-10 -metil-tetrazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-difenilmetil-karboxilátot -10°-on, és a reakciókeveréket 0°-on 30—45 percig erőteljesen keverjük. Az aceton nagyrészét szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 15 Az oldathoz 1 liter etilacetátot adunk, és egymás után 200 ml jéghideg 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd 100 ml vízzel, 200 ml 0,5 mólos sósavval kétszer és végül 100 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfáton 20 szárítjuk, bepároljuk, és maradékként 7-[2-(p-metoxi-benziloxi-karborulamino>2-tienü-acetarrúdo]-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A szabad savat úgy kapjuk, hogy 11 g észtert és 25 30 ml anizolt 150 ml jéghideg . trifluorecetsavban feloldunk, és 20 percig -5 -on hűtjük. Az oldószerként használt savat csökkentett nyomáson ledesztillálva a kapott maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és szárítjuk. 30 A kapott 5 g 7-tienilglicil-7-metoxi-cefalosporánsavat és 1,4 g káliumcianátot 35 ml vízben feloldjuk, a reakciókeveréket 3 óra hosszat keverjük, szűréssel elválasztjuk, a szűrlet pH-ját 1,5-re állítjuk be, mire a cím szerinti vegyület kiválik. 35 Olvadáspontja: 170-175 C°. C módszer 0,026 mól 7-[2-ureido-2-(2-tienil>acetamido]-7-40 -metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 2,1 g nátriumhidrogénkarbonát és 3,8 l-metil-tetrazolil-5--tiol keverékének 200 ml 6,4 pH-jú foszfát pufferrel készült oldatát 60°-on, 5,5 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtve 45 3 pH-ra megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, mire maradékként a cím szerinti terméket kapjuk. 50 Olvadáspontja: 170-175°. Szabadalmi igénypont: 55 Eljárás az I képletű 7-[2-ureido-2-(2- illetve 3-tienil)-acetamido]- 7-metoxi-3-[5-(l-metil-tetrazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 60 a) II képletű 2-karbamido-2- illetve 3-tienil-ecetsav előnyösen kevés szénatomos alkánkarbonsawal alkotott vegyes anhidridjét IV képletű 3-[5-(l-metil-tetrazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav karboxil-csoporton védett származékával reagáltatunk, majd a 65 kapott vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, vagy 3
