171033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
9 170133 10 mint amilyen a benzol és a toluol, az aceton, éter, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, stb. Az alkalmazott hőmérséklet tág határok között változhat, például 0 C° és 180 C° között, előnyösen azonban szobahőmérséklet körüli 5 hőmérsékleti értékeken dolgozunk. A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagoktól, oldószertől, a reakció hőmérsékletétől függ, körülbelül 1 és 12 óra közötti, előnyösen 3 és 6 óra közötti időtartam lehet. 10 Az a) eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű tetrahidro-1,4-benzodiazepin-2-on•származék - e képletben Rj, R2 és R 6 jelentése a fentiekben megadott — szerves oldószeres oldatát, 15 illetve szuszpenzióját valamely szervetlen savmegkötőszer, mint például magnéziumoxid, nátriumhidrogénkarbonát vagy valamely szerves tercier bázis, mint például a trietilamin jelenlétében valamely (!II) általános képletű vegyülettel - e képletben X 20 jelentése előnyösen klóratom, R4 jelentése a fentiekben megadottal egyező — szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásán követjük, majd a reakció befejeztével a reakcióelegyet feldolgozzuk. 25 A reakcióelegy feldolgozása a szokásos módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől függően, előnyösen például úgy, hogy a kapott reakcióelegyet az esetlegesen kivált sók előzetes szűrése után szárazra pároljuk, stb. 30 Az a) változat szerinti eljárás végrehajtásánál eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) általános képletű vegyületet — mely képletben X jelentése halogénatom és R4 jelentése a fent megadottal egyező - a reakcióelegyben in situ képezzük, pél- 35 dául valamely sav és egy halogénezőszer. mint amilyen a foszforpentaklorid. foszfortriklorid, foszforoxiklorid. tionilklorid, stb. reakciója útján és az így képződött savhalogenidhez adjuk hozzá a (II) általános képletű vegyület— mely képletben R,, 4° R2 és R 6 jelentése a fent megadottakkal egyező valamely, a reakció szempontjából iners oldószerrel készített oldatát, mely adott esetben valamilyen savmegkötőszert is tartalmaz. Amennyiben az alkalmazott sav amino-csoporttal 45 helyettesített, ezt a halogénezőszerrel történő reagáltatás előtt, valamely önmagában ismert védő-csoporttal védjük. Ilyen védő-csoportok lehetnek például az uretán típusú védőcsoportok, mint amilyen a terc-butiloxikarbonil-csoport, adott esetben he- 50 lycttesített benziloxikarbonil-csoport, stb. Ily módon a reakció lezajlása után olyan (I) általános képletű vegyületeket különíthetünk el. mely képletben R3 jelentése valamilyen védőcsoporttal ellátott amino-csoportot tartalmazó acil-csoport, R], 55 R2 és R(, jelentése a fent megadottakkal egyező. Ezekből a vegyületekből aztán a védőcsoport lehasításával kapjuk a szabad amino-csoportot tartalmazó vegyületeket. Ezek a védőcsoportok könnyen lehasíthatok, 6 ° mivel egyrészt szolvolitikusan könnyen lehasítható acil-csoportokról vagy hidrogénezéssel lehasítható csoportokról van szó. A szolvolitikusan lehasítható' védőcsoportokat például híg savval, célszerűen jégecetes hidrogénbromiddal távolítjuk el. A hidro- 65 génezéssel lehasítható csoportokat célszerűen katalitikus hidrogénezéssel valamilyen szokásos hidrogénező katalizátor, különösen például palládiumkatalizátor, jelenlétében valamely oldószerben vagy szuszpendálószerben, adott esetben magasabb nyomáson hasítjuk le. Oldószerként, illetve szuszpendálószerként például a következők jöhetnek számításba: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklikus éterek, mint amilyen a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, dimetilformamid stb., valamint ezek elegyei. Az a) változat szerinti eljárást, amennyiben olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, mely képletben X jelentése alkoxi-csoport, és R4 jelentése a fentiekben megadottal egyező, célszerűen valamely, a reakció szempontjából iners oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, mint amilyen a benzol, toluol stb., illetve ezek szubsztituált származékaiban, például halogénezett származékaiban, mint amilyen a klórbenzol, végezzük. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, körülbelül 40—200 C° között végezzük. A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagoktól, oldószertől és a hőmérséklettől függ, körülbelül 1 és 10 óra közötti időtartam lehet. Az a) eljárásváltozat ez utóbbi végrehajtási módjának egy előnyös változata szerint valamely (II) általános képletű tetrahidro-l,4-benzodiazepin-2-on-származékot olyan (III) általános képletű vegyülettel, melyben X jelentése alkoxi-csoport, valamely szerves oldószerben, mint amilyen a klórbenzol, annak forráspontján reagáltatunk. Amennyiben az a) eljárásváltozat esetén olyan (III) általános képletű vegyületekből indultunk ki, mely képletben R4 és X mindegyike halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, mely képletben Rj, R2 és R 6 jelentése a fentiekben megadottakkal egyező és R3 jelentése halogénkarbonil-, előnyösen klórkarbonil-csoport. Ezeket a vegyületeket kívánt esetben ammóniával vagy valamely aminnal reagáltathatjuk. Alkalmas aminők lehetnek például az alifás primer és szekunder aminők, az aralifás aminők, az aromás aminők, valamint a gyűrűs aminők. Alifás aminők lehetnek például a metilamin, etilamin, propilamin, butilamin stb., aralifás aminők lehetnek például a benzilamin-a-fenil-etilamin, ő-fenil-etilamin stb., aromás anűnok lehetnek például az anilin, az a-naftilamin, ö-naftilamin stb., gyűrűs aminők lehetnek például a pirrolidin, piperidin, piperazin, 4-metil-piperazin. morfolin. tetrahidro-1,4-benzodiazepin stb. Ezt a reakciót célszerűen valamely savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként alkalmazhatjuk a megfelelő amin-bázis fölöslegét, de eljárhatunk oly módon is, hogy egy szervetlen bázist, mint amilyen a magnéziumoxid, nátriumhidrogénkarbonát stb. adunk a reakcióelegyhez. A reakciót célszerűen valamely iners szerves oldószerben, mint amilyen a metanol, etanol, kloroform, széntetraklorid, benzol, víz-metanol elegy stb. végezzük. A b) változat szerinti eljárást, amennyiben olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagot alkal-5
