171033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
11 171033 12 mázunk, mely képletben R5 jelentése alkálifématom, és Y jelentése NCO- képletű csoport, előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy azt valamely (II) általános képletű vegyület — mely képletben Rj R2 és R 6 jelentése a fent megadottal egyező — savaddíciós sójával reagáltatjuk. Savaddíciós sóként különösen alkalmasak a hidrogénhalogenidek, mint amilyen a hidrogénklorid, hidrogénbromid, de alkalmazhatunk más szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat, mint amilyen savak a foszforsav, ecetsav, propionsav, benzoesav stb. Előnyösen például oly módon járhatunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületek- mely képletben R1( R 2 és R6 jelentése a fent megadottal egyező — valamely iners szerves oldószerben készített oldatába száraz sósavgázt vezetünk, a kivált klórhidrátot szűrjük és szárítás nélkül szuszpendáljuk a fenti reakcióhoz alkalmazott oldószerben, majd hozzáadjuk a (IV) általános képletű vegyületet - mely képletben Rs jelentése alkálifématom és Y jelentése NCO- képletű csoport. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából iners oldószer, például az a) változatnál említettek jöhetnek számításba, de különösen előnyösnek bizonyult az ecetsav. A reakció hőmérséklete tág határok között változhat, és a reakció lefolyása szempontjából nem döntő jelentőségű, de előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleti értéken dolgozhatunk. A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagoktól, oldószertől, hőmérséklettől függ és körülbelül 20 perctől 10 óráig terjedhet. A b) eljárásváltozat fenti esetének egyik előnyös végrehajtási módja, szerint, úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű tetrahidro-l,4-benzodiazepin-2-on-származék ásványi savas, előnyösen sósavas sóját valamely szerves oldószerben szuszpendáljuk, majd káliumcianáttal reagáltatjuk, szobahőmérsékleten. A b) változat szerinti eljárást, amennyiben olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, mely képletben Rs jelentése alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén-csoport, és Y jelentése OCN— képletű csoport, ezt valamely (II) általános képletű vegyület - mely képletben Rj, R2 és R 6 jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - valamely, a reakció szempontjából iners szerves oldószerrel készült szuszpenziójával reagáltatjuk. Ilyen oldószerek lehetnek például az éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy az a) változatnál említett oldószerek bármelyike. Előnyösen valamely vízmentes oldószerben dolgozunk. A reakció hőmérséklete tág határok között változhat és a reakció lefolyása szempontjából nem döntő jelentőségű, de előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleti értékeken dolgozhatunk. A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagoktól, oldószertől és hőmérséklettől függ, körülbelül 1-20 óra közötti időtartam. A b) eljárásváltozat egy utóbb említett esetének előnyös végrehajtási módja szerint valamely (II) általános képletű vegyület szerves oldószeres, például száraz éteres szuszpenzióját szobahőmérsékleten valamely alkilizocianáttal reagáltatjuk. Az a) és b) eljárásváltozatok bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületeket - mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, R t R 3 és R 6 jelentése a fentiekben megadottal egyező — kívánt esetben alkilezésnek vethetjük alá. Az alkilezést egy szokásos alkilezőszerrel, például valamely alkil-5 halogeniddel, előnyösen egy alkiljodiddal vagy dialkilszulfáttal végezhetjük el. Az alkilezé>nél úgy járhatunk ei, hogy valamely (I) általános képletű átalakítandó vegyületet-10 mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, Rí, R 3 és R6 jelentése a fent megadottakkal egyező - előnyösen alkáli-vegyületté alakítjuk oly módon, hogy azt valamely iners oldószerben, mint amilyen a dioxán, dimetilformamid, benzol a toluol, valamely 15 alkálifémmel, alkálihidriddel vagy alkáliamiddal, különösen nátriummal vagy nátriumvegyületekkel, 0 és 150 Cű közötti hőmérsékleten reagáltatjuk és az így képződött megfelelő alkáli-vegyületet reagáltatjuk aztán a megfelelő alkilezőszerrel. 20 A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha olajat kapunk, ez rendszerint 25 könnyen kristályosítható a szerves kémiában szokásos oldószerekkel, például alifás vagy gyűrűs éterekkel, mint amilyen a dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán stb. A találmány szerinti eljárással kapott (I) álta-30 lános képletű vegyületeket - mely képletben Rx , R2 , R 6 és R 3 a fent megadottakkal egyező jelentésű - kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak pél-35 dául az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, az aromás szénhidrogének, mint amilyen a benzol, a ketonok, mint amilyen az aceton, alifás észterek, különösen az alkánkarbonsav-alkilészterek, mint amilyen az etilacetát, alifás szénhidrogének, 40 különösen az 5—10 szénatomos paraffin szénhidrogének, mint amilyen a n-hexán, éterek, különösen a diaikiléterek, mint amilyen a dietiléter, a telítetlen gyűrűs éterek, mint amilyen a tetrahidrofurán, továbbá az acetonitril, valamint ezen oldó-45 szerek elegyei, mint például a tetrahidrofurán-hexán elegy, etilacetát-éter elegy stb. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő 50 (I) általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal. A találmány szerinti eljárással mind racém, mind pedig optikailag aktív (I) általános képletű vegyü-55 leteket is előállíthatunk attól függően, hogy a kiindulási (II) általános képletű vegyület racém illetve optikailag aktív. A találmány szerint előállított 4-szubsztituált-1,3,4,5-tetr ahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-szár-60 mazékok kitűnő trankvillo-szedatív hatással rendelkeznek. A vegyület-csoport legértékesebb képviselője az l-metil4-karbamoil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5--tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. A farmakológiai vizsgálatokat az alábbi módsze-65 rekkel végeztük. 6
