171029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására

11 171029 12 12. példa 4'-Metilszulfinil-valerofenon-0--(2-aminoetil)-oxim-fumarát (1 : 1) 14 mmól (3,75 g) 4'-metilszulfinil-valerofenon-etilén-ketált és 14 mmól (2,0 g) 2-aminoxi-etilamin-dihidrokloridot 4 órán át 20 ml metanolban forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot kétszer mossuk éterrel. Ezután 3 ml 50%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és három extrakciót hajtunk végre 40—40 ml metilénkloriddal. Ezt a kivonatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és etanolban oldjuk a maradékot, miután a metilénkloridot vákuumban ledesztilláltuk. Egyenértéknyi mennyiségű fumársavat adunk hozzá és a cím szerinti vegyületet kristályosítjuk. Olvadáspontja 131— —133 C°. Hozam: 45%. 13. példa 4'-Metilszulfinil-2-fenil-acetofenon-0--(2-aminoetü)-oxim-hidroklorid A cím szerinti vegyületet szabad bázisként állítjuk elő az előbbiekhez hasonló módon, 4'-metilszulfinil-2-fenil-acetofenon-etilén-ketálból kiindulva. Ezt a vegyületet a 2. példában leírt módon alakítjuk át hidrokloridjává. Olvadáspontja 157-158,5 C°. Hozam: 48%. 14. példa 4'-Metilszulfinil-heptanofenon-0--(2-aminoetil)-fumarát (1 :1) A cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 108-111,5 C°, hasonló módon állítjuk elő 4'-metilszulfinil-heptanofenon-etilén-ketálból. Hozam: 41%. 15. példa 6-Metoxi-4'-metilszulfinil-kaprofenon-0--(2-aminoetil)-oxim 5 mmól (1,7 g) 6-metoxi-4'-metiltiokaprofenon-0-- (2 - am inoetil)-oxim-hidrokloridot (olvadáspontja 86-87,5 C°) 70 ml vízben oldunk és hozzáadunk 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot. Ezután 4 extrakciót hajtunk végre 40-40 ml metilénkloriddal. Nátriumszulfát felett való szárítás után a kivonatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat 15 ml 70%-os ecetsavban oldjuk és 0 C°-ra hűtjük le. 1 óra alatt, 0 C°-on való kevertetés mellett csepegtetve hozzáadjuk az l,4-diazabiciklo(2.2.2.)oktán bróm-komplexét, 5,2 mmól (1,4 g) mennyiségben. A 0 C°-on való kevertetést további 4 órán át folytatjuk. A keveréket ezután jeges vízre öntjük. Lehűlés közben 20 ml 50%-os nátriumhidroxid oldatot adagolunk majd metilénkloriddal extrahálunk. Az extraktumot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett való szárítás után a metilénkloridot vákuumban eltávolítjuk. A 5 maradékot kromatográfiásan sziliciumdioxidon tisztítjuk eluensként (95 : 5) etanolos ammónia alkalmazásával. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet gyanta alakjában kapjuk. Egyenértéksúly 340. Hozam: 60%. 10 16. példa 6-Ciano-4'-metilszulfinil-kaprofenon-Q-(2-aminoetil)-oxim 15 10 mmól (3,2 g) 6-klór-4'-metilszulfinil-kaprofenon-0-(aminoetil)-oximot 10 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Az oldathoz 25 mmól (1,2 g) nátriumcianidot adagolunk. A szuszpenziót 5 órán át 50-70 C° 20 hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 100 ml 0,5 n nátriumhidroxid oldattal hígítjuk és háromszor extraháljuk 40—40 ml metilénkloriddal. A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A mara-25 dékot kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk eluensként (95 :5) etanolos ammónia alkalmazásával. Az oldószerek ledesztillálása után gyanta alakjában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Egyenértéksúlya 321. Hozam: 35%. 30 17. példa 5-Etoxi-4'-metilszulfinií-valerofenon-0--(2-aminoetil)-oxim-fumarát 35 12 mmól (5,2 g) 5-klór-4'-metilszulfinil-valerofenon-0-(2-aminoetil)-oxim-fumarátot (1:1) (olvadáspontja 123-126 C°) hozzáadjuk 5,5 g nátrium 100 ml abszolút etanollal előállított oldatához. Az 40 oldatot ezután 8 órán át 70 C°-on tartjuk. Alkoholos sósavval való semlegesítés után -0C°-on- a nátriumkloridot kiszűrjük. Az oldathoz ezután — az alkohol vákuumban való ledesztillálása és a maradék vízben való oldása után - 50 ml 50%-os nátriumhidr-45 oxid-oldatot adagolunk, majd három extrakciót hajtunk végre metilénkloriddal. A kivonatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot az 50 1. példában leírt módon (1 : 1) fumaráttá alakítjuk. Izopropanolból való kétszeri kristályosítás után 92—95 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 58%. 55 18. példa Tabletták előállítása 50 mg 5-etoxi-4'-metilszulfinil-valerofenon-60 -0-(2-aminoetil)-oxim-fumarát (1 :1) 335 mg laktóz 60 mg burgonyakeményítő 25 mg talkum 5 mg magnéziumsztearát 65 5 mg zselatin 6