171029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására

7 171029 8 Azokat az I képletű vegyületeket, amelyekben R oxigénatomot tartalmaz, úgy is előállíthatjuk, hogy egy IX általános képletű vegyületet egy X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezekben a képletekben M' jelentése alkálifématom, R3 jelentése halogénatom - pl. klóratom vagy brómatom - vagy egy -(S04

) j csoport, R" jelentése metil- vagy T etilcsoport és n értéke 4 vagy 5. A reakciót előnyösen iners oldószerben, pl. toluolban vagy dimetilformamidban hajtjuk végre, rendszerint 0 és 80 C° közötti hőmérsékleten. Az I képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy XI képletű vegyületet hidrolizálunk, e képletben R4 jelentése védő csoport, pl. egy tritilcsoport. A reakciót egy iners oldószer és víz elegyében hajtjuk végre savas körülmények között, szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten. A vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy XII képletű vegyületet vagy annak egy sóját oxidáljuk. Oxidáló ágensként, pl. persavakat, pl. m-klór-perbenzoesavat használhatunk. Ugyancsak alkalmazható az l,4-diazabiciklo[2.2.2.]oktán bróm-komplexe is. Oldószerként metilénkloridot, híg ecetsavat stb. használhatunk. A reakció hőmérsékleten rendszerint 0 és 50 C° közötti. A találmányt részletesebben a következő példákkal írjuk le. 1. példa 4'-Metilszulfinil-valerofenon-0-(2-aminoetil)-oxim 22,5 mmól (5,0 g) 4'-metilszulfinil-valerofenont (op. 80-82 C°), 22,5 mmól (3,3 g) 2-aminoxietilamin-dihidrokloridot és 3,6 ml piridint 2 órán át melegítünk visszafolyatás közben 30 ml abszolút etanolban. A piridin és az etanol vákuumban való ledesztillálása után a maradékot vízben oldjuk. Ezt az oldatot petroléterrel mossuk, majd 45 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután öt extrakciót hajtunk végre 40—40 ml kloroformmal. A kivonatot háromszor mossuk, 20—20 ml vízzel. Nátriumszulfát felett való szárítás után vákuumban bepároljuk. Ugyancsak háromszor toluolos bepárlást végzünk (a piridin eltávolítására). A kapott olajat abszolút etanolban oldjuk és hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű fumársavat. Az oldatot ezután addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk, majd az anyagot +5 C°-on kristályosítjuk. Leszívatás és hideg etanollal való mosás után levegőn szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 133 C°. Hozam: 55%. 2. példa 4'-Metilszulfinilkaprofenon-0-(2-aminoetil)-oxim-hidroklorid 75,0 mmól (17,9 g) 4'-metilszulfínil-kaprofenont (olvadáspontja 93-94 C°), 75,0 mmól (11,2 g) 2-aminoetoxí-etilamin-dihidrokloridot és 15 ml piridint szobahőmérsékleten 3 napon át kevertetünk 75 ml abszolút etanollal. Ezután a piridint és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. Ehhez az oldathoz lOOml 2n nátriumhidr-5 oxid-oldatot adunk és 4 extrakciót hajtunk végre 50-50 ml metilénkloriddal. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. További három alkalommal ledesztilláljuk a toluolt. A maradékot etanolban oldjuk és hozzá-10 adunk egyenértéknyi mennyiségű 3 n alkoholos hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű 3 n alkoholos sósavat. Ezután az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egymásután egyszer etanolból, kétszer acetonitrilből és egyszer dioxánból átkristályosítjuk. 15 A cím szerinti kapott vegyület olvadáspontja 125,5-126,5 C°. Hozam: 70%. . 3. példa 20 4'-Metilszulfinil-heptanofenon-0--(2-aminoetil)-oxim-fumarát (1 :1) 8 mmól (2,0 g) 4'-metilszulfinil-heptanofenont (olvadáspontja 91-92 C°), 8 mmól (1,2 g) 2-aminoxi-25 -etilamin-dihidrokloridot és 0,8 ml piridint 2,5 órán át 15 ml abszolút etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A piridin és az etanol vákuumban való ledesztillálása után a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot kétszer mossuk 20—20 ml éterrel, majd 20 ml 30 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezután három extrakciót hajtunk végre 60-60 ml metilénkloriddal. Az extraktumot kétszer mossuk 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és egyszer vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárol-35 juk. Ezután háromszor ledesztilláljuk a toluolt. A kapott olajat abszolút etanolban oldjuk és hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű fumársavat. Melegítés hatására tiszta oldatot kapunk, amelyet +5 C°-on kristályosítunk. Vákuumban való szűrés és 40 (1:1) etanol-éter oldattal való mosás után a terméket levegőn szárítjuk. A cím szerinti kapott vegyület olvadáspontja 109-112 C°. Hozam: 68%. 4. példa 45 4'-Metilszulfinil-2-fenil-acetofenon-0--(2-aminoetil)-oxim-hidroklorid A cím szerinti vegyületet mint szabad bázist olajos 50 alakban állítottuk elő 4'-metilszulfinil-2-fenil-acetofenonból (olvadáspont 104-104,5 C°) a 3. példában leírt szintézissel analóg módon. Ezt az olajat etanolos sósavval alakítottuk át a hidrokloriddá. Az etanolt ledesztilláljuk és az anyagot (1 : 1) etanol-éterből 55 kristályosítjuk. Olvadáspont 158—159 C°. Hozam: 80%. 5. példa 60 5-Etoxi-4'-metilszulfinil-valerofenon-0--(2-arninoetü)-oxim-furnarát(l : 1) A cím szerinti vegyületet 5-etoxi-4'-metilszulfinil-valerofenonból állítjuk elő (olvadáspontja 69-71 C°) 65 a 3. példában leírt szintézissel analóg módon. 4