171029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására
5 171029 6 A táblázatban feltüntetett adatokat a következő meghatározások során szereztük. A norandrenalin-potencirozást a tetrabenazin-próbában határoztuk meg. Ezen próba szerint a vizsgálandó vegyületből egy mennyiséget per os 5 hím 5 albino egérnek adtunk be. 45 perc múlva az állatokba szubkután injekcióval 80 mg/kg tetrabenazint adagoltunk. További 45 perc múlva meghatároztuk a ptózis mértékét és összehasonlítottuk ezt olyan állatok ptózisával, amelyek csak tetrabenazint kaptak. Az 10 eredményekből meghatároztuk az ED50 értéket. A szerotonin-potencirozást az 5-hidroxitriptamin próbában határoztuk meg. Ecélból a vizsgálandó vegyületeket per os vittük be elkülönített hím albino egerekbe egy adag-sorozatban (5 egér/dózis), 1 órával 15 150 mg/kg dl-5-hidroxitriptofán intraperitoneális bevitele előtt. 30 perccel ezen küszöbérték beadása után külön-külön megvizsgáltuk az egereket és a következő paramétereket határoztuk meg: a fej jellegzetes remegése, menekülési tendencia, a gerincoszlop előre- 20 görbülése, klónikus toporzékolás a mellső lábakkal és az eredményekből kiszámítottuk az ED50 értéket. A monoaminoxidáz(MAO)- gátló hatást olyan kísérletekben határoztuk meg, amelyek során a vizsgálandó vegyületből egy mennyiséget per os 5 hím 25 albino egérbe vittünk be. 1 órával később az állatoknak szubkután injekcióval 250 mg/kg mennyiségben triptamin-hidrokloridot adagoltunk. Ez a mennyiség nem eredményez mortalitást azokban az állatokban, amelyek nem kaptak a vizsgálandó vegyületből, de 30 mortalitást okoz azokban az állatokban, amelyekbe egy aktív anyagot bevittünk. 18 órával a triptamin-hidroklorid bevitele után meghatároztuk hogy hány állat pusztult el. Az eredményekből meghatároztuk az ED50 értéket. 35 Metysova (Arzneimittelforschung, 13, 1039, 1963) módszerével meghatároztuk, hogy 200 mg vizsgálandó vegyület per os bevitele okoz-e gyomorfekélyt. Konzett-Rössler [Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940)] módszerével vizsgáltuk, hogy egy 40 vizsgálandó vegyület okoz-e bronchus-összehúzódást 3 mg intravénás bevitele után? Ezzel a módszerrel a légzési funkció csökkenése mint a hörgőösszehúzódás eredménye a beszívott kisebb levegő-térfogattal fejezhető ki. 45 Tulajdonságaik alapján az I általános képletű vegyületek és sóik különösen alkalmasnak tekinthetők depresszióban szenvedő betegek kezelésére, főként hangulatuk javítására. A mennyiség, a gyakoriság és az út, ahogyan az 50 anyagokat bevisszük, változhat az egyes páciensek esetében, valamint a kezelendő zavar természete és súlyossága függvényében. Felnőttek általában 25-500 mg napi dózist kapnak peros. Rendszerint kielégítőnek tekinthető az 50-200 mg-os napi per os 55 dózis. A vegyületeket előnyösen pilulák, tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, porok, injektálható folyadékok stb. alakjában használjuk. A vegyületek ilyen keverékekké önmagukban ismert módszerek 60 szerint dolgozhatók fel. A találmány tárgya ezért olyan készítmények előállítása is, amelyek aktív komponensként egy I általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savval képezett sóját tártai- 65 mázzák, pl. az aktív anyag szilárd vagy folyékony gyógyászati vivőanyaggal való összekeverésével vagy abban való oldásával. Példaként a gyógyászatilag elfogadható savakra, amelyekkel az I képletű vegyületek sót képezhetnek, megemlíthetjük a következőket: szervetlen savak, pl. sósav, kénsav, salétromsav és szerves savak, pl. citromsav, fumársav, borostyánkősav, benzoesav, maleinsav stb. Az I képletű vegyületek és sóik az ilyen típusú vegyületek előállítására ismert módszerek szerint és ezekkel analóg módszerekkel állíthatók elő. Előállíthatók ezek a vegyületek pl. oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk. A II általános képletben R jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben és Rí jelentése oxigénatom, oxim-csoport vagy alkiléndioxi-csoport, pl. etiléndioxi-csoport. A reakciót előnyösen iners oldószerben -pl. egy alkoholban, dioxánban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban — vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleteken és előnyösen egy savmegkötőszer, pl. piridin jelenlétében. Egy másik módszer abban áll, hogy egy IV általános képletű vegyületet — amelyben M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom és R jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben - egy V általános képletű vegyülettel vagy annak egy sójával reagáltatjuk. E képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom. A reakciót előnyösen iners oldószerben, pl. alkoholokban, éterekben vagy dimetilformamidban hajtjuk végre. Ha M jelentése hidrogénatom, savmegkötőszert, pl. egy alkoholátot adagolunk az eljárás előnyös végrehajtására. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0 és 50 C közötti. A vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű vegyületet — amelyben R jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben és R2 jelentése meziloxi- vagy toziloxi-csoport — ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen iners oldószerben, pl. alkoholban hajtjuk végre, rendszerint szobahőmérséklet és 150 C közötti hőmérsékleten. A VI általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet etilénoxiddal reagáltatunk etanolban, egy alkoholát jelenlétében, 60 C° hőmérsékleten. A reakcióterméket ezután tozilkloriddal vagy mezilkloriddal egy VI általános képletű vegyületté alakítjuk át előnyösen iners oldószerben, pl. metilénkloridban. Egy másik módszer olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R nitrogént vagy oxigént tartalmaz, abban áll, hogy egy VII általános képletű vegyületet egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E képletekben n értéke 4 vagy 5, Hal halogénatomot — előnyösen klóratomot vagy brómatomot - jelent, M' jelentése alkálifématom és R' jelentése cianocsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport. Ezt a reakciót előnyösen iners oldószerben - pl. etanolban, dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban stb. - hajtjuk végre 0 és 70 C° közötti hőmérsékleten. 3
