171029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására
3 171029 4 Norad- Szero- Szero-I általános képletű renalin tonin tonin vegyület poten- poten- norad-R círozás círozás renalin 1. -(CH2 ) 3 CH 3 ++ 60 15 0,25 2. -(CH2 ) 4 CH 3 +++ 42 27 0,6 3. -(CH2 ) S CH 3 ++ 147 32 0,2 4. -(CHJV-CÍH,*** 38 29 0,8 5. -(CH2 ) 4 OC 2 H 5 ++ 73 15 0,2 6. -(CH2 ) 5 OCH 3 33 28 0,8 7. -(CH2 ) 4 CN 100 felett 44 0,4 felett 8. -(CH2 ) 5 CN 100 35 0,4 I általános képletű vegyület -CH3 SO-helyett-CH3 S(ismert) R A. -CH3 +++ 2,4 0,74 0,3 B.-(CH2 ) 4 CH 3 +++ kb.50 10 kb. 0,2 Vegyület MAO gátlás Gyomor- Hörgőfekély összehúzás 1. 215 felett -> 215 felett 3. 215 felett 4. 215 felett 5. 215 felett 6. 215 felett 7. 215 felett 8. 215 felett A. 15 B. 215 felett fumarát 1 : 1 hidroklorid + + 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A depresszióban szenvedő beteg hangulata javításának elérésére a fentiek alapján jelentős gyógyászati igény nyilvánul meg egy olyan vegyület iránt, amelynek aktivitása főként a szerotonerg neuronok sejtmembránjának blokkolásából áll [Van Praag, Psyche aan banden, De Erven Bohn. B. V. Amsterdam,(1974)]. azaz, amelynek aktivitása főként szerotonin-potencirozáson alapul. Azt találtuk, hogy az I általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sóik eleget tesznek a kitűzött követelményeknek. A vegyületek nagyon hatékony szerotonin-potencirozást eredményeznek, amely gyengébb noradrenalin-potencirozással társul. A vegyületeknek nincs egy, monoaminoxidáz-gátláson alapuló aktivitás-komponense, mellékhatásoktól — pl. gyomorfekély-kiváltástól és hörgő-összehúzástól - lényegében mentesek és toxicitásuk nagyon alacsony. Az I általános képletben R jelentése a következő: 4-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, benzilcsoport, 4-etoxi-butilcsoport, 5-metoxipentilcsoport, t, 4-cianobutilcsoport vagy 5-cianopentücsoport. Míg meglepő, hogy nagyon erős szerotonin-potencirozást találtunk az új vegyületeknél az 1 205 665 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert vegyületekhez képest (ezek az ismert vegyületek csak a noradrenalin-potencirozáson és/vagy MAO-gátláson alapuló antidepresszív aktivitással rendelkeznek), még meglepőbb az a szelektivitás, amellyel a találmány szerinti vegyületek potencirozzák a szerotonint (amint ez az alacsony ED5 0 szerotonin-potencirozás) EDS o noradrenalin-potencirozás hányadossal^ kifejezhető, e hányados jelölése szerotonin (noredrenalin). Mivel az említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban nem szerepelnek metilszulfinü-csoportot tartalmazó vegyületek, a találmány szerinti vegyületeket két metiltio-helyettesített vegyülettel hasonlítottuk össze. Ezek úi. a nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő, szerkezetileg legközelebb álló vegyületek. Ennek a vizsgálatnak az eredményeit az előző táblázatban mutatjuk be. Ebben a táblázatban az ED5() értékek mg/kg-ban vannak kifejezve. A szerotonin noradrenalin oszlopban az előző két oszlopból vett ED5 0 értékek arányát tüntetjük fel. Ebből a táblázatból egyértelműen kitűnik, hogy a vegyületek szelektívek a szerotonin-potencirozás, továbbá a nem kívánt hatások - pl. a MAO-gátlás, gyomorfekély-képződés és bronchus-összehúzó hatás - tekintetében. Bár az első ismert vegyület, amelyet A -val jelöltünk, ugyancsak erőteljes és szelektív szerotonin-potencirozó hatást mutat, ez az ismert vegyület nem elégíti ki a találmány szerinti követelményt, mivel az anyag igen jelentős mértékben gátolja a monoaminoxidázt is. A második ismert vegyület nem elégíti ki a fent említett követelményeket, mivel gyomorfekélyt és bronchus-összehúzódást egyaránt okoz. A meglepően erőteljes és szelektív szerotonin-potencirozáson kívül teljesen váratlan az említett nem kívánt mellékhatások hiánya a találmány szerinti vegyületekben, mivel ezek a mellékhatások az ismert, szerkezetileg rokon vegyületek esetében ténylegesen jelentkeznek. 2
