170991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heterociklikus- metil)- morfolin-származékok előállítására
19 170991 20 4H-2,3-dihidro-5-metoxi-l,4-benzoxazin-3-on 165-167 C°-on olvad. Az 1. példa 2. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on és 4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-morfolin helyett ekvivalens mennyiségű 4H-2,3-dihidro-5-metoxi-l,4--benzoxazin-3-ont, illetve 4-benzil-2-jódmetü-morfolint alkalmazunk. A kapott 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-5-metoxi-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát etanolos átkristályosítás után 169,5-171,5 C°-on olvad. 14. példa A 12. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy mólekvivalens mennyiségben a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. A termékeket etanolból kristályosítjuk át. Az alábbi (XII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: R Só Op. (C°) Kitermelés % CH3O- hidrogénmaleát 165-168 7 Cl hidrogénmaleát 132-137 9 F hidrogénmaleát 146-148 41 A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 1 ekvivalens megfelelő helyettesített nitrofenolt acetonban 1,2 ekvivalens klórecetsavetilészterrel 1 ekvivalens káliumkarbonát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forralunk. A forró reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Az alábbi (XIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: R Op. (C°) Cl 71-72 F 39-42 MeO- 83-84,5 14,0 g 3-klór-2-nitro-fenoxi-ecetsav-etilészter 120 ml jégecettel és 80 ml vízzel képzett oldatához részletekben 7,0 g vasport adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml etilacetát és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 5-klór-4H-2,3--dihidro-l,4-benzoxazin-3-on 154-155 C°-on olvad. 20 g 3-fluor-2-nitro-fenoxi-ecetsav-etilészter, 30 g vaspor, 0,3 g ferriklorid és 30 ml víz elegyét 1,5 órán át 100 C°-on keverjük és a maradékot 3 x 50 ml forró etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum szűrése és az oldószer vákuumban történő eltávolítása után 5-fluor-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-ont kapunk, mely toluolos átkristályosítás 5 után 175-177 C°-on olvad (zárt csőben). A 12. példa 2. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy ekvivalens menynyiségű megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk. 10 R helyén metoxi-csoportot, klór-, illetve fluoratomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A 12. példa 3. részében ismertetett eljárást azzal 15 a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű megfelelő epoxidot alkalmazunk. Az alábbi (XV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 20 R Op. (C°) Átkristályosításnál használt oldószer -OCH3 x 25 Cl X F 102,5-105,5 aceton x = olajat kapunk, melyet további tisztítás nélkül 30 használunk fel. 15. példa 35 Az 1. példa szerint előállított terméket önmagában ismert módon rezolváljuk. A kapott termék a (2S)-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénmaleát [op.: 150-152 C°, [a]" = -5,8° (c = 1%, metanolban)] és a (2R)-2-40 -(4 H-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénmaleát [op.: 150-151 C°, [a£5 =+6,0° (c = 1%, metanolban)]. 45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új 2-(heterociklikus-metil)-morfolin-származékok, optikailag aktív izomerjeik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós 50 sóik előállítására - mely képletben Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-cso-55 port, A jelentése oxigénatom, metilén-csoport vagy (A) általános képletű csoport, ahol B a benzol-gyűrűhöz és a szénatom a 60 karbonil-csoporthoz kapcsolódik, az (A) általános képletben: R2 és R 3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos 65 alkil-csoport, 10
