170991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heterociklikus- metil)- morfolin-származékok előállítására
17 170991 18 cióelegyet 50 C°-on további 30 percen át keverjük, majd 20 C°-ra hűtjük és a fázisokat szétválni hagyjuk. Az alul elhelyezkedő szerves fázist leeresztjük és 250 ml vízzel mossuk. A fölös mennyiségű epiklórhidrint vákuumban 14 Hgmm nyomáson (felső 5 hőmérséklet 70 C°) eltávolítjuk. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, majd az oldószert 14 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk (felső hőmérséklet 70 C°). Átlátszó viszkózus olaj alakjában nyers epoxidot kapunk, mely további tisztítás nélkül továbbalakít- 10 ható. 200,3 g nyers epoxidhoz 20 C°-on erős keverés közben 480 ml etanolamin és 120 ml víz 24C°-os elegyét adjuk gyorsan. A reakcióelegy hőmérséklete 15 17 perc múlva 57 C°-ra áll be. A keverést további 13 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 45 C°-ra hagyjuk lehűlni. A víz és etanolamin feleslegét 14 Hgmm nyomáson 100C°-os felső hőmérsékleten ledesztilláljuk. A reakcióelegyhez 20 250 ml xilolt adunk és az esetleg jelenlevő etanolamin-maradványokat xilol/etanolamin azeotrop alakjában ledesztilláljuk. A maradékot lehűtjük és metil-izobutil-ketonból átkristályosítjuk. A kapott 4-[ 2-hidróxi-3-(2-hidroxi-etil-amino)-propil]-4H-2,3- 25 -dihidro-1,4-benzoxazin-3-on 109,5-110 C -on olvad. A példa 1. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyag- 30 ként ekvivalens mennyiségű 4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etil-amino)-propil]-4H- 2,3-dihidro-1,4-benztiazin-3-ont alkalmazunk. A kapott 2-(4H-2,3-dihidro-1.4-benztiazin-3-on-4-il-metil)- morfolin-hidrogénmaleát etanolos átkristályosítás után 168—172C°-on 35 olvad. A példa első részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a racemát helyett ekvivalens mennyiségű (2S)- 40 vagy (2R)-izomert alkalmazunk. A kapott termék a (2S)- 2-(4H- 2.3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-4-il-metiD-morfolin-hidrogénmaleát [op.: 150-152 C°, [a]2 D s =-5,8° (c= 1%, metanolban)], illetve a (2R)-2-(4H-2,3-dihidro-l.4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)- 45 -morfolin-hidrogénmaleát [op.: 150—151 C , [a]2D f = +6.0° (c= 1%. metanolban)]. 12. példa 50 5.7 g 4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etil-amino)-propil]-4H-2,3-dihidro-5-metil-l,4-benzoxazin-3-on és 4,3 g p-toluolszulfonsav 200 ml toluollal képezett elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mel- 55 lett 1,5 órán át forraljuk, miközben a képződő vizet Dean-Stark féle feltétben összegyűjtjük. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk és éterrel mossuk. A lehűtött vizes réteget 18 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 60 meglúgosítjuk és 4 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk, a gumiszerű maradékot szokásos módon kristályos hidrogénmaleát-sóvá alakítjuk. A kapott 2-(4H-2,3--dihidro-5-metil-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-mor- 65 folin-hidrogénmaleát metanolos átkristályosítás után 105-109 C°-on olvad. Kitermelés: 48%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxietil-amino)-propil]-4H- 2,3-dihidro-5-metil-l,4-benzoxazin-3-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 7,8 ml epiklórhidrinnek, vlm. 1,5 g 4H-2,3-dihidro-5-metil-l,4-benzoxazin-3-onból és 0,32 g nátriumhidridből 20 ml dimetilszulfoxidban képezett nátriumsónak az elegyét nitrogén-atmoszférában 2 órán át 50-55 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és 4 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3 x 50 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Az epiklórhidrin feleslegének eltávolítása céljából a maradékhoz 2 x 20 ml vizet adunk és 14 Hgmm nyomáson bepároljuk (felső hőmérséklet 50 C°). Az átlátszó olaj alakjában kapott nyers epoxidot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk. 32 ml etanolamin és 13 ml vjz lehűtött elegyét 13,9 g nyers 4-(2,3-epoxi-propil)-4H-2,3-dihidro-5--metil-l,4-benzoxazin-3-onhoz adjuk. A szuszpenziót erős keverés közben 2 órán át 40-45 C -on melegítjük. A kapott átlátszó oldatból a terméket vízzel kicsapjuk^ Etanolos átkristályosítás után 133-135,5 C-on olvadó 4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-e til -amino -propil]-4H-2,3-dihidro-5-metil-l,4-benzoxazin-3-ont kapunk. ' 13. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-5-metil-l,4-benzoxazin-3--on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát helyett ekvivalens mennyiségű 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-5-metoxi-1,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin- hidrogénoxalátot alkalmazunk. A termék hidrogénoxalátját szokásos módszerekkel állítjuk elő. A kapott 2-(4H-2,3-dihidro-5-rnetoxi-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát 165-168 C°-on olvad. Kitermelés: 33%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-5-metoxi-l,4-benzoxazin-3-on-4-ilmetil)-morfolin-hidrogénoxalátot a következőképpen állítjuk elő: 9,1 g 3-metoxi-2-nitro-fenol, 11,6 ml klórecetsavetilészter, 150 ml aceton és 8,2 g káliumkarbonát oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldhatatlan szervetlen anyag eltávolítása céljából a forró elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-metoxi-2-nitro-fenoxiecetsav-etilészter 83-84,5 C°-on olvad. 12,3 g 3-metoxi-2-nitro-fenoxiecetsav-etilésztert 250 ml etanolban 2 atm. nyomáson 60 C°-on 10 súly%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 9
