170991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heterociklikus- metil)- morfolin-származékok előállítására
15 170991 16 pott 2-(2-hidroxi-anilinometil)-morfolin-p-toluolszulfonsavas só etanolos átkristályosítás után 176-178 C°-on olvad. A példa első részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű 2-(2-merkapto-anilinometil)-morfolint alkalmazunk. A kapott 2-(4H-2,3-dihidro-1,4-benztiazin-3-on-4-il-metü)-morfolin-hidrogénmaleat etanolos átkristályosítás után 168-172 C°-on olvad. A példa első részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a racemát helyett ekvivalens mennyiségű (2S)- vagy (2R)-izomert alkalmazunk. A kapott termék a (2S)-2-(4H-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3--on-4-il-metil)- morfolin-hidrogénmaleát [op.: 150-152 C° [a]2S =-5,8° (c = 1%, metanolban], illetve a (2R)-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin»hidrogénmaleát [op.: 150-151 C°, [a]l5 =+6,0° (c = 1%, metanolban]. 9. példa 0,19 g 2-(2-hidroxi-anilinometil)-morfolin-p-toluolszulfonsavas sót 5 ml aceton és 5 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük és felváltva 0,04 ml klóracetilkloridot és 2 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióoldat pH-ja 3 és 4 között maradjon. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldat pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, majd 5 percen át keverjük. Az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk és 3 x 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktokat szárítjuk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó 2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolint hidrogénoxaláttá alakítjuk, mely metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 205-208 C°-on olvad. Kitermelés: 31%. 10. példa 0,8 g 2-(4H-2,3-dihidro-2-etoxikarbonil-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát és 30 ml 2 n sósav oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 2-(4H- 2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolint standard módszerekkel hidrogénmaleáttá alakítjuk, mely 175-177 C°-on olvad (metanolos átkristályosítás után). Kitermelés: 13%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4H-2,3-dihidro-2-etoxikarbonil-1,4-benzoxazin-3-on-4-il- metil)-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: 1,9 g 2-(2-hidroxi-anilinometil)-morfolin-p-toluolszulfonsavas sót 50 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 0,3 g 80 súly%-os nátriumhidrid-diszperziót adunk, majd az elegyet 1 órán át nitrogén-atmoszférában 18C°-on keverjük, 5 C°-ra hűtjük és 0,89 ml dietil-klór-malonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 10 C°-on, majd 48 órán 5 keresztül 18 C°-on keverjük és jegesvíz-etilacetát-elegybe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és az etilacetátos réteget vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat magnéziumszilikáton 1 : 1 térfogat-arányú etanol-etilacetát-eleggyel eluáljuk. Olaj 10 alakjában 2-(4H-2,3-dihidro-2-etoxikarbonil-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolint kapunk, mely további tisztítás nélkül felhasználható. A példa első részében ismertetett eljárást azzal a 15 változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű 2-(4H-2,3-dihidro-2--etoxikarbonil-l,4-benztiazin-3-on- 4-il-metil)-morfolint alkalmazunk. A kapott 2-(4H-2,3-dihidro-1,4--benztiazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénmaleát 2o 168-172 C°-on olvad (etanolos átkristályosítás után). A példa első részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a racemát helyett ekvivalens mennyiségű (2S)-25 va §y (2R)-izomert alkalmazunk. A kapott termék a (2S)-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénmaleát [op.: 150-152 C°, [a]f)S = -5,8° (c= 1%, metanolban)], ületve a (2R)-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-30 -morfolin-hidrogénmaleát [op.: 150-151 C°, WD =+6,0° (c= 1%, metanolban)]. 11. példa 35 26,6 g 4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etil-amino)-propil]-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxázin-3-on és 41,6g p-toluolszulfonsav 100 ml xilollal képezett elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 forraljuk, miközben a képződő vizet Dean-Stark féle vízelválasztóban összegyűjtjük. Az elegyet 60 C°-ra hűtjük és előbb 50 ml vizet, majd 18 ml 19 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elváasztjuk és előbb 100 ml, majd 50 ml 45 etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos és xilolos extraktokat szárazra pároljuk, majd a maradékot szokásos módon maleáttá alakítjuk. A kapott 2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il --me til)-morfolin-hidrogénmaleát olvadáspontja 50 175-176 C° (etanolos átkristályosítás után). Kitermelés: 79%. A fenti gyűrűzárást a kiindulási anyagnak 48 súly/tf%-os vizes hidrogénbromiddal visszafo-55 lyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben is elvégezhetjük. A kiindulási anyagként felhasznált 4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etil-amino)-propil]-4H-2,3-dihidro- 1,4-benzoxazin-3-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 60 149 g 4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on és 400 ml epiklórhidrin szuszpenziójához 100 ml desztillált vizet adunk. Az elegyet keverés közben 50C°-ra melegítjük és lóra alatt 250 ml 4,2 n 65 vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A reak-8
