170991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heterociklikus- metil)- morfolin-származékok előállítására
3 170991 4 tése oxigénatom, kénatom, metilén-csoport vagy metil-metilén-csoport [—CH(CH3 )—']. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben R2 és R 3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport és B jelentése oxigénatom, metilén-csoport vagy —CH(alkil)- képletű alkil-metilén-csoport, melyben az alkil-csoport 1-3 szénatomos. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, ahol R2 és R 3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport és B jelentése oxigénatom vagy metilén-csoport. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben R2 és R 3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport és B jelentése oxigénatom. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom és B jelentése oxigénatom vagy metilén-csoport. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, halogén atom vagy 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom és B jelentése oxigénatom. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, metoxi- vagy n-propoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben R2 és R 3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy metil-csoport és B jelentése oxigénatom, metilén- vagy metil-metilén-csoport [-CH(CH3 )-]. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy metil- vagy metoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom és B jelentése oxigénatom vagy metilén-csoport. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metil- vagy metoxi-csoport és A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben R2 és R 3 jelentése hidrogénatom és B jelentése oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a 2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin és a 2-(4H-2,3-dihidro-5-metil-l,4-benzoxazin- 3-on-3-il-metil>morfolin és sóik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói pl. a megfelelő hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok vagy szulfátok illetve citrátok, acetátok, maleátok vagy oxalátok lehetnek. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a) Valamely (II) általános képletű vegyületben (ahol R1 és A fenti jelentésű és R 4 jelentése benzil- vagy alkil-csoport) a benzil- vagy alkil-csoportot hidrogénatomra cseréljük le, az alkil-csoport 5 1-4 szénatomos lehet (pl. izopropil-csoport). Amennyiben A jelentése (A) általános képletű csoport, melyben B kénatomtól eltérő jelentésű, a benzil-csoportot hidrogenolízissel távolíthatjuk el. A reakciót előnyösen hidrogénnel palládium-szén-kata-10 lizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, célszerűen savas katalizátor (pl. sósav) jelenlétében hajthatjuk végre. A benzil- vagy alku-csoportot továbbá oly mó-15 don is lehasíthatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyületet klórhangyasavalkil- vagy -arilészterrel reagáltatjuk, majd a kialakult aril- vagy alkil-oxikarbonil-csoportot hidrogénatomra cseréljük le. Klórhangyasavalkil- vagy -ariiészterként előnyösen klór-2o hangyasavfenil-, etil- vagy -2,2,2-triklóretilésztert alkalmazhatunk. A reakciót hígító- vagy oldószerben hajthatjuk végre (pl. toluol vagy metilénklorid). Amennyiben az alkiloxikarbonil-származék legalább 3 szénatomot tartalmaz és az alkil-csoport /3-hely-25 zetű szénatomján legalább egy klór- vagy brómatommal helyettesítve van, az alkoxikarbonil-csoportot cinkkel (pl. cinkkel híg sav mint pl. ecetsav jelenlétében) cserélhetjük le hidrogénatomra. Az aril- vagy alkil-oxikarbonil-csoportot továbbá savval 30 (pl- hidrogénbromid vagy sósav) hígító- vagy oldószerben (pl. ecetsav, etanol vagy víz vagy két fenti oldószer elegye) történő hidrolízissel is eltávolíthatjuk. A fenti reakciók melegítéssel gyorsíthatók vagy tehetők teljessé (pl. a hígító- vagy oldószer 35 forráspontján dolgozhatunk). b) A helyén oxigénatomot vagy (A) átalános képletű csoportot (ahol B jelentése oxigén- vagy kénatom) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (III) általános 40 képletű vegyületet (ahol R1 jelentése fent megadott és D jelentése oxigén- vagy kénatom) valamely X-E-COOH általános képletű karbonsavval vagy aktivált származékával reagáltatunk (mely képletben X jelentése lecserélhető csoport és E jelen-45 tése közvetlen kötés - amennyiben a (III) általános képletben D jelentése oxigénatom vagy (B) általános képletű csoport - ahol R2 és R 3 a fenti jelentésű). X pl. halogénatomot (pl. klór- vagy bróma-tom), 50 metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelenthet. Az X—E-COOH általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként előnyösen az észtereket (pl. etilésztereket), savhalogenideket (pl. sav-55 kloridokat vagy savbromidokat) vagy anhidrideket vagy vegyes anhidrideket alkalmazhatunk. Amennyiben reaktánsként az X-E-COOH általános képletű karbonsavat sav vagy észter alakjában alkalmazzuk, a reakciót bázikus közegben végezzük 60 el. A (III) általános képletű vegyületet sója (pl. nátriumsó) alakjában is alkalmazhatjuk és a reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. dimetilformamidban vagy etanolban) végezhetjük el. Amennyiben az X-E—COOH általános képletű savat sav-65 halogenid, savanhidrid vagy vegyes anhidrid alak-2
