170991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heterociklikus- metil)- morfolin-származékok előállítására
5 170991 6 jában alkalmazzuk, a reakciót kezdetben savas körülmények között (pl. 4 alatti pH-n) majd bázikus közegben (pl. 10 feletti pH-n) végezhetjük el. A reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. aceton vagy vizes aceton) hajthatjuk végre. 5 c) A helyén (A) általános képletű csoportot (ahol (A)-ban B jelentése oxigén- vagy kénatom és R3 jelentése hidrogénatom) tartalmazó (I) általános képletű Vegyületek előállítása esetén valamely (IV) általános képletű vegyületet dekarboxilezünk (mely 10 képletben R1 , R 2 és B jelentése a fent megadott és R5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport). R5 pl. 1-6 szénatomos alkil-csoportot, (pl. etil-csoportot) képviselhet. A dekarboxilezést hígítóvagy oldószerben (pl. víz, etanol) melegítés közben I5 (pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján) hajthatjuk végre. A reakciót sav vagy bázis (pl. sósav vagy nátriumhidroxid) jelenlétében végezhetjük el. d) Valamely (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R1 és A a fenti jelen- 20 tésű). A reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. xilol vagy víz) valamely sav (pl. p-toluolszulfonsav vagy hidrogénbromid) jelenlétében hajthatjuk végre és melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. e) Az (I) általános képletű vegyületek optikailag 25 aktív enantiomerjeit a racemátok önmagukban ismert módon történő rezolválásával vagy optikailag aktív (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. 30 Az a) változatnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket valamely (VI) általános képletű vegyület nátriumsója és valamely (VII) általános képletű vegyület (ahol Z jelentése klóratom, brómatom vagy p-toluolszul- 35 foniloxi-csoport) reakciójával állíthatjuk elő. A b) eljárás változatnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket valamely (VIII) általános képletű vegyület és valamely (VII) általános képletű vegyület reakciójával (ahol 40 R* benzil-csoport), majd a benzil-csoportot hidrogénatomra való lecserélésével állíthatjuk elő. Ezt hidrogenólízissel vagy klórhangyasav-2,2,2-triklóretilészterrel történő kezeléssel, majd a kapott termék híg savval való hidrolízisével végezhetjük el. 45 A c) eljárásváltozatnál kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyület nátriumsóját valamely (IX) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. 50 A d) eljárásváltozatnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyület nátriumsóját epiklórhidrinnel reagáltatjuk, majd a kapott epoxidot etanolaminnal 55 hozzuk reakcióba. A találmányunk tárgyát képező eljárással előalítható vegyületek melegvérű állatokon antidepresszív hatást mutatnak, ez a hatás egéren a rezerpin által normálisan előidézett hipotermia kivé- 60 désével igazolható. A kémiailag rokonszerkezetű vegyületek esetében a relatív antidepresszív hatás meghatározására elsősorban ezt a hatást használják fel. Ezt az ellenhatást a rezerpin által előidézett hipotermia kivédésével igazolják, a módszer RHL 6 5 teszt néven ismert [Askew: Life Sciences (1963) 2, 725]. Az ellenhatás továbbá a rezerpin-hipotermia antagonizmusával igazolható, ez a módszer az RHH-teszt [Garattini és tsai: J. Pharm. Pharmacol., 14, 509 (1962)]. Az RHL-tesztet a következőképpen végezzük el: Egereket állandó 21 ± 1 C° hőmérsékletű szobában tartunk. 4-4 egérből álló csoportok állatainak rezerpint adunk be [2 mg bázis/kg testsúly, acetát formájában, szubkután adagolva]. 17 óra múlva mindegyik egér nyelőcső-hőmérsékletét (T0 ) orálisan beillesztett, C°-ra kalibrált, 0,1 C° leolvasást lehetővé tevő elektromos hőmérőhöz kapcsolt próbacső segítségével meghatározzuk. A hőmérséklet megmérése után azonnal az egereknek orálisan teszt-vegyületet vagy imipramint adunk be. Az egyes négyes csoportokba tartozó egerek egyforma anyagot kapnak és a nyelőcsövi hőmérsékletet 4 óra múlva ismét meghatározzuk (T4 ). A teszt-vegyületet hígítás-sorozatban adagoljuk, pl. 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 mg/kg mennyiségben. Az imipramin kontrollként szolgál. Nagyszámú kísérlet alapján azt találtuk, hogy 3 mg/kg imipramin a rezerpinnel kezelt egerek hőmérsékletét átlagosan 3 C°-kal emeli. 1 mg/kg dózisban az átlagos hőmérséklet-emelkedés, 1,7 C°. Adott dózis esetében „aktívnak" tekintjük azt a tesztvegyületet, mely bizonyos dózis-szinten 1 mg/kg imipraminhoz viszonyítva azonos vagy nagyobb hőmérséklet-emelkedést idéz elő. Az RHH teszt a következő: Egereket állandó hőmérsékletű (21 ± 1 C°) szobában tartunk. 6—6 egérből álló csoportok állatainak nyelőcsövi hőmérsékletét orálisan beillesztett, C°-ra kalibrált ±0,1C° pontosságú leolvasást biztosító elektromos hőmérővel összekötött próbacső segítségével meghatározzuk. Az egereknek azonnal a hőmérséklet megmérése után orálisan a teszt-vegyülétet vagy konyhasó-oldatot (kontroll) adjuk be. A hőmérsékletet 1 óra múlva ismét megmérjük (T0 ) és az egereket rezerpinnel kezeljük [2 mg bázis/kg testsúly, intravénásán, acetát formájában beadva]. A hőmérsékletet 1, 2 és 4 órával a rezerpin beadása után ismét megmérjük (Ti, T2 és T 4 ). A teszt-vegyület hatását a hőmérséklet-csökkenés átlagos összértékének (TD ) a rezerpinnel szemben alkalmazott kontroll értékével (TR ) való összehasonlításával alábbi egyenlet szerint számítjuk ki: TD vagy T R = 3T0 - (Ti +T 2 +T 4 ) ED6 értéknek azt a dózis-szintet tekintjük, melynek hatására az összesített hőmérséklet-csökkenés (TD ) 6 C°-kai kisebb, mint a kontrolié (T R ). A leírás példáiban szereplő valamennyi vegyület az RHL teszt szerint aktív, illetve az RHH teszt szerint 100 mg/kg vagy ennél kevesebb (szabad bázis) ED6 értéket ad. A 2-(4H-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát LDS0 értéke egéren 800 mg/kg p.o. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek az RHL és RHH tesztben mutatott hatékonyságát az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 3
