170941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2- aril- 1,2- dihidro-ftálazinok előállítására

5 170941 6 + 10 C° között végezhetjük. Y előnyösen klóratomot képviselhet. A gyenge bázisos kezelést -20 és +20 C° között, előnyösen -10 és +10 C° között hajthatjuk végre, és gyenge bázisként alkálifém- vagy ammóniumkarbonátot, előnyösen nátriumkarbonátot használhatunk. A reakcióidő a szubsztituensek jellegétől függ, elektrofil szubsztituens, például halogénatom jelenléte esetén ez 1—30 perc lehet. Elektrondonor szubsztituens, például alkilcsoport esetén a reakcióidő hosszabb, például 0,5-24 óra, általában 1—6 óra. Az alkálifémhidroxiddal, előnyösen nátriumhidroxiddal végzett reakciót általában —20 és +50 C°, előnyösen -5 és +30 C° között hajthatjuk végre 1—24 óra alatt. Az a) eljárásváltozatot rendszerint ásványi savval, például sósavval visszafolyatás közben végezhetjük, és a sav alkoholos oldatát használva ez általában vízmentes, és a reakcióidő legalább fél óra, általában 1-6 óra. A találmány szerinti egyes eljárásváltozatokat ismert módon hajthatjuk végre, ezek részletei a példákból megismerhetők. Minthogy a táálmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, általában racém keverék alakjában képződnek. Az ilyen racemátok szokásos módon rezolválhatók, és szétválaszthatok optikailag aktív sztereoizomerekre. A találmány szerint előállítható vegyületeknek értékes diuretikus és szaluretikus hatása van emlősökre, ennélfogva a vizelet- és sókiválasztás fokozására használhatók. A találmány szerinti vegyületek terápiás hatását megállapítottuk többféle kísérleti állaton, például patkányokon, oly módon, hogy a vegyületet 0,25% hidroxietilcellulózt tartalmazó desztillált vízzel készült szuszpenzió alakjában perorálisan beadtuk, és mértük a beadás után három órával a kiválasztott vizelet térfogatát és akiválasztott nátriumionokat az állat súlyához viszonyított milliegyenértékekben, és a kapott adatokat összehasonlítottuk olyan kontrollállatokkal kapott adatokkal, amelyeknek azonos térfogatú vizet adtunk, de gyógyszer nélkül. így például patkányoknál a 4-oxo-2-(3-trifluormetil-fenil)-l,2, 3,4-tetrahidro-ftalazin-1-ecetsav [vagy annak enol-alakja, a 4-hidroxi-2-(3- trifluormetil-fenil)-l ,2-dihidro-ftalazin-l-ecetsav] elősegíti a víz- és nátriumion-veszteséget, és a nátriumion- és vizelet-diurézis tekintetében hatásosabb^ például a hidroklórtiazidnál és a furoszemidnél(4-klór-N-furfuril-5-szulfamoilantranilsav). Néhány példa termékének hatását a következő táblázatban közölt adatok mutatják. Testsúly-kg-ként Példa 5 milliegyenérték nátrium kiválasztását előidéző adag, mg egérnél patkánynál 1. 90 15 4. 80 30 9. 90 10 Testsúly-kg-ként Példa 5 milliegyenérték nátrium egérnél patkánynál 19. 20 14 43. 17 30 45. 26 84 46. 3 21 64. 115 18 A vegyületek a szokásos módon adhatók be, például perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan, előnyösen perorálisan. Az optimális adag változik 20 többek között a beadás és a beteg állapota szerint, de rendszerint 0,1—100 mg/kg naponta. Az egyes adagok 3—500 mg között változhatnak, perorális beadásra az adag előnyösen napi 3 mg — 2 g. Az alkalmazás megkönnyítésére a vegyületeket 25 rendszerint gyógyszerkészítményekké alakítjuk, amelyek a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények segédanyagaival kikészítve tartalmazzák, perorális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas formában. Az ilyen készítmények előnyösen 30 0,1—90 súly% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Előnyösek a perorális beadásra szánt készítmények, elsősorban tabletták, kapszulák, porok, pezsgőszemcsék, szirupok vagy olajos vagy vizes 35 szuszpenziók alakjában kikészítve. A segédanyagok a gyógyszerészeiben ilyen készítmények előállítására használatos anyagok. Például tabletták készítésére szétesést elősegítő szereket, például kukoricakeményítőt, és csúsztatószereket, például 40 magnéziumsztearátot használunk. A kapszulák szabványos zselatinkapszulák lehetnek, amelyek a hatóanyagot magában vagy egy hígítóval keverve tartalmazzák. A folyékony készítmények vízből és cukorból készült szirupokat, vizet, diszpergáló- és 45 szuszpendálószereket, például nátriumkarboximetilcellulózt és egy nem toxikus olajat, például növényi olajat, például földimogyoróolajat, és egy szuszpendálószert tartalmaznak. A rektális alkalmazásra szánt készítmények, pél-50 dául végbélkúpok zsírsavglicerideket vagy polietilénglikolt tartalmaznak hordozóként. Parenterális alkalmazásra a nátriumsó steril vizes oldatai alkalmasak. Egyes készítményekben előnyös a találmány sze-55 rint előállított vegyületeket igen apró részecskék alakjában, például mikronizáva felhasználni. A hatóanyagok más gyógyszerkészítményekkel, például más diuretikus szerekkel, különösen a káliumion-kiválasztást csökkentőkkel, például 60 amiloriddel együtt alkalmazhatók. Azonkívül vérnyomáscsökkentő szerekkel, például rezerpinnel, vagy adrenerg neuronblokkoló szerekkel, például guanetidinnel is keverhetők. A vegyületekhez egy káliumsó, például káliumklorid is adható, a diure-65 tikus vegyület beadása okozta káliumveszteség pót-3