170936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

170936 ténő kölcsönhatásával, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, vagy királis hordozóanyagon történő kromatográfiával, vagy a II általános képletű optikailag tiszta pirazolin 5-on-származék és megfelelő III általános képletű kar- 5 bonsav-, szénsav- vagy szulfonsavszármazék reakciójával folytatható le. A találmány szerinti új pirazolszármazékok meglepően erős diuretikus, szaluretikus, antitrombotikus és antihipertenzív hatással rendelkeznek. A 10 technika jelenlegi állása szerinti pirazol-származék'ok diuretikus, szaluretikus, antitrombotikus és antihipertenzív hatása ezideig nem volt ismert, úgy hogy a találmány szerinti vegyületek, tekintettel ezek speciális gyógyászati hatására, egy újszerű 15 anyagcsoportot képviselnek, és a gyógyszerek választékát bővítik. Az alkalmazott kiinduló anyagoktól függően a találmány szerinti vegyületek szintézisét az A reakcióvázlat szerint írhatjuk le, melyhez példaként 20 3-rnetil-5-acetoxi-l-(a-metil4-klór-benzil)-pirazolt és acetil-kloridot választottunk. A megadott eljárás szerint valamely II általános képletű pirazolin-5-on származékot valamely III általános képletű savszármazékkal reagáltatjuk. 25 A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű pirazolin-5-on-származékok ezideig ismeretlenek voltak, azonban az irodalomból ismert módszerek szerint előállíthatók (lásd például L. Knorr: Ber.dtsch. Chem.Ges. 16, 2 597 /1883/) olymódon, 30 hogy valamely IV általános képletű hidrazint valamely V általános képletű |3-karbonil-zsírsav-származékkal reagáltatunk (B reakcióvázlat). Az alkalmazott III általános képletű kiindulóanyagok az irodalomból ismertek, vagy az iroda- 35 lomból ismert módszerek szerint előállíthatók [lásd például Houben Weyl: Methoden der organischen Chemie VIII, 101 (1952), Weygand/Hilgetag: Org. Chemische Experimentierkunst, 4, kiadás, 246, 691, 704 és 645 oldalak (1970) Verlag 40 J. A. Barth , Leipzig]. Példaként megemlítjük a következő vegyületeket: acetil-klorid, propionil-klorid, izopropionil-klorid, ecetsavanhidrid, trifluor-ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid, 0-metoxi-propion- 45 sav-klorid, fenilecetsav-klorid, fenoxi-ecetsav-klorid, 4-klór-fenoxi-ecetsav-klorid, etoxi-karbonil-acetát, fenoxi-karbonil-acetát, benzoil-klorid, benzoesavanhidrid, tiobenzoesav-S-fenil-észter, etoxi-karbonil-benzoát, 4-klór-benzoil-klorid, 4-fluor-benzoil-klo- 50 rid, 4-trifluormetil-benzoil-klorid, 4-trifluor-metil-szulfonil-benzoil-klorid, 4-trifluormetoxi-benzoil-Idorid (4-trifluormetil-tio)-benzoil-klorid, 3,4-diklór-benzoil-klorid, 3-klór-4-metil-benzoil-klorid, 4-nitrobenzoil-klorid, 4-metoxi-benzoil-klorid, etil-(klór- 55 formiát), butil-(klór-formiát), benzil-(klór-formiát), ß metoxi-etil (klór-formiát), )3-fenoxi-etil-(klór-formiát), dietil-karbonát, di-n-butil-karbonát, dietil-pirokarbonát, N,N-dimetil-karbaminsav-klorid, N,N-dietil-karbaminsav-klorid, N,N-di-n-butil-karba- 60 minsav-klorid, 2-piridinkarbonsav-klorid, nikotinsav-klorid, izonikotinsav-klorid, 2-tiofénkarbonsav-klorid, 3-tiofénkarbonsav-klorid, 2-furánkarbonsav-klorid, 3 furánkarbonsav-klorid, 3-izoxazolkarbonsav-klorid, 5-metil-3-izoxazolkarbonsav-klorid, 4-izoxa- 65 zolkarbonsav-klorid, 5-metil-4-izoxazolkarbonsav-klorid, 5-izoxazolkarbonsav-klorid, 3-metil-5-izoxazolkarbonsav-klorid, metánszulfonsav-klorid, etánszulfonsav-klorid, butánszulfonsav-klorid, benzolszulfon sav-klorid, p-toluolszulfonsav-klorid, 4-klór-benzolsz ulfonsav-klorid, 3-klór-benzolszulfonsav-klorid, 4-fluor-benzolszulfonsav-klorid, 3,4-diklór-benzolszulfonsav-klorid, 3-klór-4-metil-benzolszulfonsav-klorid. Higítószerként minden inert oldószer tekintetbe jöhet. Idetartoznak előnyösen a szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol, halogén-szénhidrogének, mint a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid és a klór-benzol, éterek, mint a tetrahidrofurán, dioxán és a glikol-dimetü-éter, amidok, mint a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint a dimetil-szulfoxid, szulfonok, mint a szulfolán, és bázisok, mint a piridin, pikolin, kollidin, lutidin, és a lanolin. Bázikus segédanyagként szervetlen és szerves bázisok jönnek tekintetbe. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok és -karbonátok, mint a nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát, tercier aminők, mint a trietil-amin, vagy a piridin. A reakció hőmérséklete tág határok között változhat. Általában -10 C° és 150C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0C° és 100 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció normál nyomáson, azonban zárt edényben, magasabb nyomáson is lefolytatható. A találmány szerinti eljárás lefolytatásánál 1 mól pirazolin-5-on származékot 1 — 5 mól karbonsav-, szénsav- vagy szulfonsav-származékkal reagáltatunk inert hígítószerben, adott esetben moláris mennyiségű bázikus segédanyag, mint trietil-amin, vagy piridin jelenlétében. Hígítószer eltávolítása után a többnyire kristályosan kapott találmány szerinti vegyület megfelelő oldószerből történő átkristályosítással tisztán könnyen előállítható. A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerként alkalmazható anyagok. A vegyületek orális és parenterális felhasználásánál a víz- és sókiválasztás növekszik, ezért ödémás és magas vérnyomásos állapotok kezelésére, és toxikus anyagok kimosására szolgálnak. Ezen túlmenően a vegyületek akut veseelégtelenségnél is alkalmazhatók. Az új hatóanyagok ismert módon, inert, nem toxikus gyógyászati hordozóanyagok vagy oldószerek alkalmazásával tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká formázhatok. Ezeknél a gyógyászatilag hatásos vegyületek az ossz súlyra vonatkoztatva mindenkor mintegy 0,5 — 90 súlyszázalék koncentrációban vannak jelen, vagyis olyan mennyiségben, mely elegendő a megadott dózishatárok elérésére. A formázott készítmények például olymódon állíthatók elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgeálószerekkel és/vagy diszpergálószerekkel eldolgoz-2